барьер в мозге человека
Барьер в мозге человека
Гематоэнцефалический барьер разграничивает нервную систему от общего кровотока, обеспечивая постоянную и оптимальную по химическому составу среду для ее функционирования.
Межклеточная жидкость занимает 15 % общего объема мозга и окружает нейроны и нейроглию. Схема межклеточных пространств представлена на рисунке ниже. Секретируемая сосудистыми сплетениями спинномозговая жидкость циркулирует в системе желудочков и субарахноидальном пространстве и через пахионовы грануляции проникает в синусы твердой мозговой оболочки.
Затем спинномозговая жидкость путем пассивного транспорта через выстилающую стенки желудочков эпендимоглиальную мембрану проходит во внеклеточные пространства мозга, где смешивается с межклеточной жидкостью, продуцируемой клетками капилляров, и в процессе клеточного метаболизма распространяется через пиаглиальную мембрану в субарахноидальное пространство. «Стекание» спинномозговой жидкости компенсирует отсутствие лимфатических сосудов в ЦНС.
Единственная составляющая спинномозговой жидкости, которая не проникает через гематоэнцефалический барьер,— метаболическая жидкость. В ее состав входят нейромедиаторы, высвобожденные нейронами и не подвергнувшиеся обратному захвату, что обусловливает наличие неспособных преодолеть гематоэнцефалический барьер медиаторов и их метаболитов в субарахноидальном пространстве.
Межклеточные пространства головного мозга.
Стрелками показаны направления циркуляции спинномозговой жидкости.
Компоненты спинномозговой жидкости распределены следующим образом (по результатам поясничной пункции):
• жидкость, продуцированная клетками сосудистых сплетений, — 60 %;
• жидкость, продуцированная клетками капилляров, — 30 %;
• метаболическая жидкость — 10%.
(А) Схематическое изображение барьера между кровью и спинномозговой жидкостью.
(Б) Ультраструктура эпителия сосудистого сплетения. В эпителиальных клетках расположены множество митохондрий и гранулярная эндоплазматическая сеть.
Клетки соединены плотными контактами в апикальной части.
Гематоэнцефалический барьер состоит из двух компонентов. Первый представлен барьером между кровью и спинномозговой жидкостью на уровне сосудистых сплетений, а второй — барьером между кровью и межклеточной жидкостью на уровне капилляров ЦНС.
а) Барьер между кровью и спинномозговой жидкостью. Барьер между кровью и спинномозговой жидкостью представлен эпендимальным эпителием сосудистых сплетений, который характеризуется следующими особенностями строения.
1. Практически все реснички замещены микроворсинками.
2. Клетки образуют плотные контакты. Именно эти места плотного соединения мембран клеток разграничивают кровь и спинномозговую жидкость.
3. Клетки эпителия содержат ферменты, обеспечивающие транспорт ионов и продуктов метаболизма.
б) Барьер между кровью и межклеточной жидкостью. Барьер между кровью и межклеточной жидкостью представлен эндотелием капилляров ЦНС, который характеризуется следующими особенностями строения.
1. Эндотелиоциты образуют плотные контакты.
2. В состав клеток входит небольшое количество пиноцитозных пузырьков, а также отсутствуют фенестрации.
3. Транспортные системы в клетках аналогичны таковым в эпителии сосудистых сплетений.
(А) Схема барьера между кровью и межклеточной жидкостью.
(Б) Капилляр центральной нервной системы. На поперечном срезе показан одиночный эндотелиоцит, полностью окружающий просвет сосуда.
Края эндотелиоцитов образуют плотный контакт. Эндотелиоцит окружен базальной мембраной. Капилляр окружен отростками астроцитов.
в) Функции перицитов капиллярного русла. Перициты и клетки эндотелия связаны с помощью щелевидных контактов. В ходе исследований культур клеток было достоверно доказано, что перициты играют ключевую роль в ангиогенезе капилляров, а также в формировании и поддержании плотных контактов между эндотелиоцитами.
Перициты принимают участие в саморегуляции мозгового кровотока за счет того, что на их поверхности экспрессируются рецепторы к вазоактивным медиаторам: норадреналину, вазопрессину, ангиотензину II. При хронической артериальной гипертензии развиваются гипертрофия и гиперплазия перицитов, а также происходит внутриклеточная продукция цитоплазматических сократительных филаментов, что обеспечивает компенсаторное расширение капилляров.
Поверхность клеточной стенки перицитов способна обеспечивать связывание протромбинового комплекса, за счет чего перициты могут принимать участие в процессе свертывания крови.
Кроме того, перициты обладают способностью к фагоцитозу и свойствами иммунорегуляторных цитокинов.
Общая площадь капиллярного русла головного мозга соответствует размерам теннисного корта! Наличие такой огромной поверхности объясняет тот факт, что мозг потребляет 20 % поступающего кислорода. Плотность капилляров коры головного мозга можно оценить на изображении латексного слепк.
г) Функции гематоэнцефалического барьера:
• Контроль проникновения метаболических веществ. Основной источник питания нейронов — глюкоза. При повышении уровня глюкозы в крови специфический белок-переносчик связывает ее, а при низком уровне — обеспечивает более активный захват.
• Предотвращение поступления в мозг токсических веществ и периферических нейромедиаторов, выделяемых вегетативными нервными окончаниями в системный кровоток.
Латексный слепок сосудов препарата мозга.
Корковые капилляры имеют вид извилистых белесоватых нитей.
д) Состояния, связанные с нарушением гематоэнцефалического барьера:
1. Пациенты с артериальной гипертензией подвержены приступам гипертонической энцефалопатии в связи с тем, что степень повышения давления превосходит компенсаторные способности стенок артериол. Вследствие такого повышения давления может произойти нарушение плотных межклеточных контактов эндотелия капилляров, что приводит к отеку мозга за счет быстрого выхода плазмы. Клинически эта ситуация проявляется сильной головной болью, рвотой и, в некоторых случаях, появлением судорог и развитием комы.
2. У пациентов с повышенным содержанием углекислого газа в крови (при заболеваниях дыхательной или сердечно-сосудистой системы, а также после хирургических вмешательств) причиной отека мозга даже при нормальном уровне артериального давления может стать расслабление мышечного слоя артериол. Данная ситуация клинически проявляется спутанностью сознания и сонливостью, в дальнейшем переходящими в кому.
3. Повреждения мозга (травмы или спонтанные кровоизлияния) приводят к отеку мозга вследствие осмотического повреждения тканей мозга (и других факторов).
4. Инфекционные заболевания мозга или его оболочек сопровождаются нарушением гематоэнцефалического барьера, предположительно из-за усиленного перемещения лейкоцитов в капиллярном русле мозга. Несостоятельность гематоэнцефалического барьера играет и положительную роль: стенки капилляров проницаемы для жирорастворимых антибиотиков.
Кроме того, капилляры опухолей мозга характеризуются наличием фенестраций, что позволяет идентифицировать злокачественное новообразование при помощи рентгеноконтрастного вещества, неспособного пройти через капилляры непораженных отделов мозга.
Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 10.11.2018
Гематоэнцефалический барьер: эндотелий вместо иммунной системы
Исследователи из нескольких Национальных институтов здравоохранения, изучая рыбок данио рерио, обнаружили, что клеточные популяции в гематоэнцефалическом барьере, которые защищают мозг от болезнетворных микроорганизмов и вредных веществ, представляют собой не иммунные клетки, как думали прежде, а, скорее всего, клетки системы кровообращения. Эта фундаментальная находка, опубликованная в eLife, может стать важным открытием, помогающим понять возрастные изменения работы мозга и то, как ВИЧ инфицирует этот орган.
Это изображение мозга взрослых рыбок данио-рерио, на котором зелёным показаны флуоресцентные гранулярные периваскулярные клетки (FGPs) и розовым – кровеносные сосуды. Источник: National Institutes of Health
Гематоэнцефалический барьер – это слои клеток, которые выстилают внутри и снаружи кровеносные сосуды головного мозга и не дают веществам из крови проникать в ткани. Внутренний слой клеток представляет собой эпителиальная ткань – эндотелий, который есть во всех кровеносных сосудах организма. В сосудах мозга соседние эндотелиальные клетки образуют плотный барьер, который предотвращает попадание токсинов и микроорганизмов в орган. Но они не единственные.
Есть ещё одна особая популяция клеток, которая покрывает мозговые капилляры снаружи. Учёные полагают, что она тоже играет защитные функции. Эти клетки наподобие макрофагов поглощают токсины, клеточные отходы и микробы, а затем упаковывают их структуры, называемые везикулами (пузырьками). Эти сторожевые клетки называются флуоресцентными гранулярными периваскулярными клетками (FGPs), так как везикулы испускают жёлтое свечение под воздействием света.
Учёные доказали, что FGPs присутствуют в мозге данио-рерио и что они не связаны с иммунной системой, как считалось ранее, а произошли от самих эндотелиальных клеток.
Эти клетки играют важную роль в различных заболеваниях мозга. Они выступают в качестве крупных точек входа для заражения мозговой ткани ВИЧ-инфекцией. Возрастное снижение когнитивных функций также связано со сниженной способностью FGPs очищаться.
Лаборатория одного из ведущих авторов исследования Бранта Вайнштейна (Brant Weinstein) из Национального института здоровья детей и человеческого развития (NICHD) изучала данио-рерио, чтобы понять, как связаны кровь и лимфатическая система в развитии. Мальки прозрачны, поэтому под микроскопом увидеть предмет исследования – систему кровообращения – не составляет труда. Доктор Вайнштейн и его коллеги вставили ген светящегося зелёным белка в клетки эндотелия отдельных кровеносных капилляров и в сосудистую лимфатическую сеть, где в основном «обитают» иммунные клетки. В дополнение к светящейся лимфатической системе исследователи заметили, что «зелёные» клетки также покрыли всю поверхность мозга крошечных мальков.
При ближайшем рассмотрении исследователи причислили эти клетки к FGPs. По тому, что они позеленели, стало очевидно, что источник их возникновения – эндотелий. Однако вплоть до момента опубликования статьи считалось, что это макрофаги, клетки исключительно иммунной системы.
Увеличенный участок изображения. Источник: National Institutes of Health
Учёные провели дополнительные эксперименты, чтобы подтвердить сосудистое происхождение FGPs, в том числе провели анализ того, какие белки синтезируются из их ДНК. И эти протеины наиболее близко подошли к таковым у эндотелиальных клеток лимфатической системы, а не белкам макрофагов.
В другой серии экспериментов зелёный флюоресцентный белок вставлялся в ткани, которые в процессе эмбрионального развития образовывали кровеносные и лимфатические сосуды у мальков. Когда рыбы взрослели, учёные наблюдали светящиеся зелёным FGPs на их поверхности мозга, что подтверждало происхождение этих клеток из эндотелия.
Исследователи намереваются провести дальнейшие исследования того, как FGPs взаимодействуют с кровеносными сосудами и составляют гематоэнцефалический барьер.
Текст: Анна Хоружая
«A novel perivascular cell population in the zebrafish brain», Marina Venero Galanternik, Daniel Castranova, Aniket V Gore, Nathan H Blewett, Hyun Min Jung, Amber N Stratman, Martha R Kirby, James Iben, Mayumi F Miller, Koichi Kawakami, Richard J Maraia, Brant M Weinstein in eLife. DOI: http://dx.doi.org/10.7554/eLife.24369
Читайте материалы нашего сайта в Facebook, ВКонтакте и канале в Telegram, а также следите за новыми картинками дня в Instagram.
Гирлянда гемато-энцефалического барьера
Эту микрофотографию мы берегли на 1 января. И не потому, что в 2012 году этот снимок выиграл конкурс Nikon Small World. Но согласитесь, что конфокальная…
Астроциты тянутся друг к другу
На этом снимке — два окрашенные красящим виментин красителем IHC-DAB астроцита в хвостатом ядре мозга человека. Астроциты непосредственно взаимодействуют с кровеносными сосудами, формируя гемато-энцефалический барьер,…
Блокировка иммунитета остановит разрушение тканей после инсульта
Разрушительное действие ишемического инсульта можно предотвратить. К такому выводу пришел коллектив исследователей из Южной Калифорнии, показав, что локальное «отключение» иммунной системы в месте ишемии уменьшает…
Боксеров, футболистов и солдат вылечит генная терапия
Исследователи из Weill Cornell Medical College в Нью-Йорке предложили новый подход для лечения хронической травматической энцефалопатии (ХТЭ) – генную терапию и успешно применили его на…
Всем по нейрококтейлю
Сегодня перед вами – смесь из клеток мозга, разных не просто по типу, но и по возрасту. Зеленым светятся нейрональные стволовые клетки, из которых можно…
Гемато-энцефалический барьер на органе-чипе
Credit: Emulate, Inc. Впервые исследователям из Медицинского центра Cedars-Sinai и компании Emulate, Inc., которая занимается технологией выращивания органов на чипе, удалось воссоздать таким образом гемато-энцефалический барьер (ГЭБ). Он…
Гемато-энцефалический барьер точно воспроизвели «на чипе»
Исследователи из Технологического института Джорджии создали самую реалистичную модель гемато-энцефалического барьера на чипе. Их работа опубликована в журнале Nature Communications. Этот барьер предполагается использовать для тестирования проницаемости…
Глицин в рыбке
Credit: Kate Turner, Dr Steve Wilson. CC BY Глицин — это не только простейшая аминокислота или таблетки, которые студенты глотают в сессию в надежде прокачать свой…
Глиобластома: биопсия без биопсии
В диагностике злокачественных опухолей головного мозга главная проблема – сложность определения типа и степени злокачественности опухоли до операции. Если в случае опухоли простаты или молочной…
День в истории: женщина, поставившая барьер между мозгом и кровью
Наша иммунная система не знает о присутствии в нашем организме мозга благодаря ему – гематоэнцефалическому барьеру (ГЭБ), концепция которого сформировалась ровно 100 лет назад. За…
Запущенный инсульт облегчит кластерная стимуляция нейронов
Исследователи из Университета Калифорнии в Сан-Франциско (UCLA) создали новый эффективный подход при инсульте. Они предложили стимулировать нейроны, располагающиеся в крыловидно-небном узле – части тройничного нерва….
Женщины, творящие нейронауку
Международный женский день – это не только хороший повод поздравить всех представительниц прекрасного пола и пожелать им вдохновения, счастья и энергии на осуществление своих целей,…
И снова ГЭБ
Перед вами — один из победителей ежемесячного конкурса NeuroArt. На снимке вы видите одно из лучших фотоизображений гемато-энцефалического барьера в мозге примата. Мы очень хорошо…
Инсульт или не инсульт?
На днях в журнале The Lancet был опубликован клинический случай, рассказывающий о молодом человеке 23 лет, поступившем в клинику с эпилептическими припадками без прихода в…
Как при помощи марихуаны «протащить» лекарства в мозг?
Одной из главных проблем в лечении заболеваний центральной нервной системы по-прежнему остается гемато-энцефалический барьер (ГЭБ), который не пропускает большинство препаратов из крови в мозг. Испанские…
Каркас для астроцитов: с сосудами и в 3D
На этом снимке вы видите новое достижение биоинженерной мысли, 3D-пре-васкуляризированный скаффолд, который обрастают астроциты. Переведем на понятный русский: компания Prellis Biologics создала трёхмерный каркас, который снабжён…
Картинка дня: сосуд и глия
На этом снимке из конкурса NeuroArt мы видим крупный сосуд передней поясной коры головного мозга (синий и зеленый), окружённый глиальными клетками (астроцитами). Именно астроциты и…
Неврологический вред прививки от вируса папилломы человека снова не доказан
Отзывы громких статей, посвящённых вреду прививок из солидных журналов, кажется, становятся доброй традицией. Уже давно была статья Эндрю Уэйкфилда о том, что прививки против кори…
Иммунная система мозга
Автономность мозга и ЦНС
А в 1921г впервые было выдвинуто название предполагаемого барьера.
«Между кровью, с одной стороны, и спинномозговой жидкостью, с другой, есть особый аппарат или механизм, способный просеивать вещества, обыкновенно присутствующие в крови или случайно проникшие в неё. Мы предлагаем называть гематоэнцефалическим барьером»
Лина Штерн, профессор Университета Женевы, из сообщения в Женевском медицинском сообществе.
Гематоэнцефалический барьер
Наша нервная система в структуре головного мозга отделена от кровеносных сосудов гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ). Он представляет собой трехслойный «чехол» капилляров из эндотелия, перицитов и астроцитов.
Схематическое изображение строения гематоэнцефалического барьера. Источник: И.Мартынов. «Мозг. Как он устроен и что с ним делать».
Эндотелиальные клетки, образующие первую защиту, имеют плотный контакт друг с другом, намного меньший, чем между такими же клетками в других частях организма. Соседние клетки черепицеобразно накладываются друг на друга, а в местах стыка их закрепляют пластины.
Но эндотелиальный слой не является полностью непроницаемым. В нем есть открытые участки (50нанометров) и межклеточные щели (от 100 до 1000нм). Только некоторые вещества и микроорганизмы могут проникнуть сквозь них. А те, которые преодолеют первый слой, остановятся перицитами, составляющими второй, и астроцитами звездообразной формы. Последние соединяются своими отростками и закрепляют структуру.
Таким образом капилляры в головном мозге окружены своеобразным футляром. Этот защитный механизм возник в процессе эволюции для предотвращения проникновения микроорганизмов, патогенов и токсинов в мозг и нервную систему.
Что и как может преодолевать ГЭБ
У здорового человека мозг стерилен. Но некоторые микроорганизмы и вещества могут проникать через ГЭБ. Это многие бактерии (менингококки, пневмококки и др), вирусы, опухолевые клетки, ядовитые и сильнодействующие вещества (например, алкоголь, морфий и др.)
Для того, чтобы преодолеть ГЭБ, веществам необходимо соединиться со специальными белками-транспортерами, осуществляющими их перенос сквозь отверстия и мембраны барьера.
При повреждении ГЭБ в мозг могут проникать те клетки, вещества и патогены, которые при его целостности не смогли бы. Многие патогены провоцируют воспаление ГЭБ, чтоб нарушить его непроницаемость и проникнуть внутрь. Так, например, коронавирус с помощью спайкового S-белка (т.н. шип) вызывает провоспалительную реакцию эндотелиальных клеток, а раковые клетки выделяют ферменты или микроРНК для нарушения структуры плотных контактов.
Но, задерживая многие патогены и токсины, барьер не пропускает также иммуные клетки. иммунная система, контролирующая весь остальной организм, в головном мозге и нервной системе не действует.
Как же мозгу и нервной системе без иммунитета организма справляться со всеми патогенами и токсинами?
Микроглия: на страже мозга
Долгое время считалось, что в мозге нет ничего, что могло бы выполнять функции отсутствующих в нем иммунной и лимфатической системы (лимфа тоже не распространяется на мозг). При этом велись поиски собственной защиты мозга и системы выведения продуктов метаболизма.
Функции иммунной системы в мозге выполняет микроглия. Связь в названии с глией – вспомогательной тканью мозга – сложилась исторически, когда считали микроглию ее производной. Но позже выяснилось, что микроглиоциты имеют иное строение, а название так и осталось закрепленным.
Микроглия не только формирует и поддерживает связи между нейронами, но и распознает микроорганизмы, проявляя качества макрофага: т.е. поглощает и уничтожает патогены. Помимо них, клетки микроглии удаляют отмершие клетки и слабые синапсы (контакты нейронов).
Иллюстрация нейробиолога-художника Эммы Воуn ( Emma Vought, Medical University of South Carolina). Изображен микроглиальный фагоцитоз: клетка микроглии уничтожает нейрон, поврежденный стрессом.
Кроме уничтожения патогенов, защитная функция микроглии проявляется в поддержании целостности ГЭБ. Если в структуре барьера возникают повреждения, микроглия запускает его восстановление.
Контакт с периферическими иммунными клетками
Иммунные клетки могут при некоторых обстоятельствах проникать в мозг и взаимодействовать с собственно иммунными клетками мозга. Например, при повреждении сосудов мозга (травма, инсульт и т.п.) микроглия быстро покрывает их собой.
Через некоторое время в поврежденный мозг проникают периферические иммунные клетки (моноциты, нейтрофилы или миеломоноцитарные клетки). Данные клетки нужны для восстановления на этом этапе: моноциты работают вместе с микроглией, восстанавливая поврежденную сосудистую сеть. Но если они быстро в очень большом количестве поступают в мозг, то есть опасность развития отека, т.к. каждая прибывающая клетка открывает отверстие в сосудистой сети, через которое в мозг поступает жидкость.
Когда иммунитет поражает собственный организм
Соединение двух систем иммунитета способно также запустить аутоиммунные реакции, когда иммунные клетки начинают уничтожать клетки своего же организма.
Если имммунные клетки проникнут в мозг, они могут воспринимать белки клеток мозга как чужеродные. Нейроны очень чувствительны к воздействию иммунных факторов и такие проникновения могут вызвать воспалительные заболевания мозга.
ГЭБ становится более проницаемым под воздействием воспалительных молекул (цитокинов). Их способны продуцировать все иммунные клетки, в том числе и микроглия. В ответ на цитокины клетки эндотелия производят молекулы сцепления, к которым присоединяются иммунные клетки. Они в большом количестве проникают в ткани мозга и, не умея распознавать и игнорировать белки нервной системы запускают синтез антител, атакующих миелин, вследствие чего разрушается миелиновая оболочка аксонов.
Различается ли микроглия у мужчин и женщин?
Донна Верлинг, нейрогенетик из Калифорнийского университета, и ее коллеги обнаружили, что гены, связанные с микроглией, за несколько месяцев до рождения более активны в мужском мозге, чем в женском.
Глимфатическая система
Собрав отходы из ткани мозга, жидкость проникает в полость вокруг вен (перивенозное пространство), которые выводят кровь из мозга. Глимфатическая система соединяется с лимфатической системой остальной части тела в твердой мозговой оболочке.
Глимфатическая система лучше работает во время сна и чем глубже сон, тем лучше. Мозг очищается от токсичных веществ, образующихся и накопленных во время бодрствования. Во сне расширяется межклеточное пространство и жидкость по нему циркулирует свободнее.
Во время бодрствования же из-за активности нейронов ткань мозга замедляет поток жидкости, а, следовательно, и удаление вредных молекул. По результатам многих исследований, лучше система очищалась во время сна на боку.
Несмотря на свое отделение от общего иммунитета, головной мозг и ЦНС имеют собственную систему защиты и очистки. Исследование ГЭБ и микроглии сопряжено со многими трудностями.
В их числе препятствия по изучению данных структур на живых людях. Модели на животных не могут полностью служить подобием человеческих органов и процессов его физиологии. Также используются модели, выращенные на органах-чипах, с использованием человеческих клеток. Дополнением является компьютерное моделирование.
Хотя они и не являются исследованиями непосредственно в живом человеке, но все же дают много информации для расширения наших знаний о работе иммунитета мозга.
Пока еще есть достаточно «белых пятен» в функционировании микроглии и глимфатической системы. Но с возрастанием исследований в данном направлении будут получены ответы, раскрывая тайны мозга и иммунитета.