Флуокортолон что это гормон
Глюкокортикоиды: мифы и правда
Одни их боятся, другие не представляют себе жизни без них. Все это о глюкокортикостероидах. Глюкокортикостероиды (ГКС) — это стероидные гормоны, которые вырабатываются в коре надпочечников.
Контролирует выработку и уровень этих гормонов система, в которую входят структуры головного мозга: гипоталамус, гипофиз и сами надпочечники. Главным является гипоталамус, он чувствителен к количеству гидрокортизона в плазме крови и стрессу. Если уровень гидрокортизона в крови низкий или случился стресс (напряжение, повреждение, вторжение инфекции) гипоталамус вырабатывает специальное вещество, которое активирует гипофиз. Гипофиз, в свою очередь, выделяет в кровь адренокортикотропный гормон. Он уже действует на надпочечники и стимулирует их на продукцию глюкокортикостероидных гормонов. Когда уровень этих веществ в крови поднимается до нужной концентрации, гипоталамус прекращает стимулировать эту цепочку. Также работу гипофиза и надпочечников могут стимулировать провоспалительные цитокины. Наличие большого количества ГКС угнетает их производство. Так в упрощенном виде происходит взаимодействие и регуляция синтеза глюкокортикостероидов в организме. Надпочечники активно вырабатывают гормоны утром с 6-8 часов, а вечером и ночью их активность минимальна.
На клеточном уровне глюкокортикостероиды попадают в клетку и повышают скорость производства белков с противовоспалительным действием. Эффект проявляется не сразу, а через несколько часов, так как на синтез этих веществ требуется время.
Действие в организме
Противовоспалительное
Гормоны коры надпочечников оказывают противовоспалительное действие, так как влияют на многие звенья этого процесса. Они угнетают синтез веществ способствующих развитию реакции воспаления и наоборот стимулируют образование противовоспалительных элементов. Уменьшают капиллярную проницаемость, что снижает образование отека. Снижают образование рубцовой ткани в зоне воспаления. Уменьшают выраженность немедленных аллергических реакций.
Действие ГКС настолько широкое, что может использоваться при любом типе воспаления. Например, при аллергиях, травмах, инфекциях. Да, это не уберет причину проблемы, но может сдержать симптомы, иногда разрушительные для организма.
Подавление иммунитета
Четко определить черту, когда противовоспалительное действие перейдет в подавление иммунитета нельзя. Вмешательство в иммунные механизмы приводит к разрегулированности иммунитета. Какие-то процессы угнетаются, другие и вовсе блокируются. Это оказывается полезным при аутоиммунных заболеваниях, трансплантации органов и тканей.
Обмен веществ
Глюкокортикостероиды могут ускорять и замедлять образование ферментов, играющих роль в обмене веществ.
Углеводный обмен. Способствуют откладыванию гликогена в печени. Ткани становятся менее чувствительны к глюкозе отчего повышается уровень сахара в крови. Тормозится действие инсулина.
Белковый обмен. Усиливают распад белка и снижают его продукцию. Это преобладает в коже, костях, мышцах. Проявиться это может похудением, мышечной слабостью, истончением кожи, стриями, кровоизлияниями. Снижение синтеза белка становится одной из причин замедления регенеративных процессов. У детей замедляется рост.
Водно-солевой обмен. В почках задержка ионов натрия вызывает постепенное увеличение объема циркулирующей крови и повышение артериального давления. Возникает дефицит калия.
В почках задержка ионов натрия вызывает постепенное увеличение объема циркулирующей крови и повышение артериального давления.
Кальций. ГКС снижают всасывание кальция из желудочно-кишечного тракта и повышают его выведение почками, что может вызвать гипокальциемию и гиперкальциурию. При длительном назначении ГКС нарушение обмена кальция вместе с распадом белкового компонента в костной ткани приводит к развитию остеопороза.
Кровь
Применение ГКС снижает в крови количество эозинофилов, моноцитов и лимфоцитов. Содержание эритроцитов, ретикулоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов возрастает. Так действует даже однократное введение с достижением эффекта через 4-6 часов. Восстановление исходного состояния происходит через 24 ч. При продолжительном приеме изменения в крови могут оставаться до 1-4 недель.
Угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы
Так как прием ГКС угнетает производство собственных гормонов, может развиться недостаточность функции коры надпочечников. А проявится она при резкой отмене препарата. Риск возникает уже после 2 недель приема.
Противострессовое действие
Говоря про стрессовое воздействие, имеется в виду повреждение организма (травма, инфекция), которое может нарушить его баланс. ГКС повышают устойчивость организма к стрессу. В условиях тяжелого стресса уровень кортизола может увеличиться более чем в 10 раз. Это нужно, чтобы избыточная воспалительная реакция не привела к фатальным последствиям и была под контролем. Сами цитокины, которые вырабатываются при воспалении стимулируют выработку гормонов надпочечниками, которые ограничивают степень воспаления. Так множество связанных путей регуляции помогают организму поддерживать баланс и выживать в сложных условиях.
Действие на другие гормоны
Глюкокортикостероиды могут оказывать влияние на организм, усиливая действие других гормонов. Так воздействие малых доз ГКС способствует расщеплению жира, оказывает тонизирующее действие на сердечно-сосудистую систему. В результате происходит нормализация сосудистого тонуса, повышается сократимость миокарда и уменьшается проницаемость капилляров. Наоборот, нехватка естественных ГКС характеризуется низким сердечным выбросом, расширением артериол и слабой реакцией на адреналин.
Виды препаратов
На группы эту группу гормонов можно разделить по скорости выведения из организма:
Гормоны также отличаются по выраженности глюкокортикоидных и минералкортикоидных свойств и по силе воздействия на систему регуляции гипоталамус-гипофиз-надпочечники.
Применение
Глюкокортикостероиды применяются врачами только если это необходимо.
Эти лекарства используются в анестезиологической и реаниматологической практике. Внутривенное введение ГКС во время анестезии поддерживает показатели гемодинамики. При тяжелых нарушениях кровообращения препараты способствуют увеличению тканевой перфузии и венозного оттока, нормализацию периферического сопротивления и сердечного выброса, стабилизацию клеточных и лизосомальных мембран.
При тяжелых аллергических реакциях внутривенное введение адекватных доз ГКС оказывает терапевтический эффект, однако начало действия ГКС при этом отсрочено. Так, основные эффекты гидрокортизона развиваются только спустя 2-8 ч после его введения.
Глюкокортикостероиды оказывают выраженный эффект при надпочечниковой недостаточности, развившейся до и во время оперативных вмешательств. Для проведения заместительной терапии используют гидрокортизон, кортизон и преднизолон.
Введение длительно действующих ГКС практикуется для профилактики синдрома дыхательных расстройств у недоношенных детей, что снижает риск осложнений и смерти на 40-50%.
Формы препаратов
Выпускаются различные формы гормональных препаратов. Это сделано не только для удобства применения, но и позволяет получить нужный эффект. Таблетированные формы используются для лечения системных заболеваний, аллергий.
Мази ( Синафлан ), гели используются в дерматологии для лечения кожных заболеваний, аллергий.
Нежелательные эффекты
Нежелательные эффекты связаны с длительностью лечения и дозой. Чаще при длительном использовании более 2 недель и высоких дозах. При этом высокие дозы гормонов в течение 1-5 дней обычно не вызывают развития нежелательных явлений. Проведение заместительной терапии считается безопасным, так как используют очень низкие дозы ГКС.
Нежелательные эффекты:
1. На начальных этапах приема:
2. При сочетании приема ГКС и других препаратов, болезней:
3. Возможные при применении на длительный срок с большими дозами:
4. Поздние и развивающиеся постепенно (связанные с накоплением):
Резкое прекращение краткосрочной (в течение 7-10 дней) терапии ГКС не сопровождается развитием острой надпочечниковой недостаточности, хотя некоторое подавление синтеза кортизола все же происходит. Более длительная терапия ГКС (дольше 10-14 дней) требует постепенной отмены препаратов.
Прием синтетических препаратов с длительным сроком действия вызывают нежелательные эффекты. Резкое прекращение приема гормонов может привести к острой надпочечниковой недостаточности. Восстановление работы надпочечников может занять от нескольких месяцев до полутора лет.
Противопоказания
Глюкокортикостероиды не следует применять без рекомендации врача.
Абсолютных противопоказаний нет, если польза больше, чем риск. Особенно в условиях неотложных ситуаций и краткосрочного применения. При длительном лечении относительными противопоказаниями могут быть:
Без глюкокортикостероидов сегодня в медицине не обойтись. Так как действие их очень разнообразно, врач должен подобрать препарат, подходящий именно в вашем случае.
Флуокортолон что это гормон
«Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, кафедра молекулярной фармакологии и радиобиологии, Москва, Россия
Что определяет эффективность и безопасность местных препаратов для лечения геморроидальной болезни
Журнал: Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2017;(10): 113-119
Духанин А. С. Что определяет эффективность и безопасность местных препаратов для лечения геморроидальной болезни. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2017;(10):113-119.
Dukhanin A S. What determines the effectiveness and safety of topical treatment of hemorrhoids. Khirurgiya. 2017;(10):113-119.
https://doi.org/10.17116/hirurgia201710113-119
«Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, кафедра молекулярной фармакологии и радиобиологии, Москва, Россия
«Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, кафедра молекулярной фармакологии и радиобиологии, Москва, Россия
Консервативное лечение геморроя включает применение топических комбинированных лекарственных препаратов (многокомпонентные мази, кремы или свечи). В разных сочетаниях они могут содержать противовоспалительные, противомикробные, склерозирующие, антикоагуляционные агенты, анестетики, венотоники и репаранты. Оптимальный состав средств для местного лечения геморроя точно не установлен и продолжает обсуждаться. Остается не вполне ясным вопрос, оказывает ли существенное влияние на лечебную эффективность присутствие в составе антикоагулянтов, антибиотиков или анестетиков, потенцируют ли они друг друга, являются ли они необходимыми и, следовательно, обязательными компонентами лечебных препаратов [1].
В данной статье рассматриваются следующие вопросы:
— что лежит в основе лечебных эффектов комбинированных препаратов;
— какие факторы влияют на силу и продолжительность действия местной терапии;
— сочетание каких компонентов в местном средстве, на взгляд фармаколога, можно признать рациональным;
— вопросы безопасности и переносимости лечения местными препаратами.
Современная фармакотерапия является таргетной по своей природе (от англ. «target» — мишень). Это значит, что эффект топических лекарственных средств реализуется только после связывания их действующего начала со специфическими структурами — мишенями действия, которые находятся в эффекторных клетках воспаления (лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы), микроциркуляторном русле (эндотелиоциты, миоциты), в паравазальном пространстве, соединительной ткани, сосудистом русле (компоненты свертывающей системы, система комплемента). Если активный компонент местного препарата не распознал и не связался со своей мишенью действия, он не может проявить свой лечебный потенциал, т. е. в этом случае можно рассчитывать, в лучшем случае, на эффект плацебо.
У отдельных компонентов таргетного лекарственного препарата, как правило, одна выраженная мишень действия, они «работают» по принципу: «одна мишень — один первичный фармакологический эффект». Свойственная для НПВС триада эффектов в виде противовоспалительного, анальгетического и антипиретического действия обусловлена участием одной мишени действия (фермента циклооксигеназы) в различных физиологических ответах. В основе широкого спектра выраженных фармакологических эффектов кортикостероидов, противовоспалительного, иммуносупрессивного и антиаллергического действия, также лежит способность глюкокортикоидной молекулы найти, распознать и образовать комплекс со своей мишенью — рецепторами кортикостероидов [2].
Использование комбинированных препаратов учитывает одновременное воздействие на несколько мишеней действия (политаргетный препарат, multi-target drug).
Принцип комбинированной терапии, сочетание лекарственных веществ, в том числе из разных фармакологических групп (например, комбинация анестетика и противовоспалительного средства), является приоритетным подходом при лечении заболеваний, вызванных различными патогенетическими механизмами, таких как ХЗВ, острый и хронический геморрой, их осложнения [3].
Итак, лечебное действие таргетного препарата для местной терапии определяется его фармакологической композицией, способностью отдельных компонентов найти свои молекулярные мишени действия. Остановимся на их более подробной характеристике.
Противовоспалительный компонент. Предполагает применение глюкокортикостероидов или нестероидных противовоспалительных средств (НПВС).
Глюкортикостероиды (ГКС) — самые эффективные из известных лекарственных противовоспалительных средств, они действуют на все фазы воспаления, различные типы воспалительной реакции [4]. Влияние ГКС распространяется на миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, реакцию микрососудистого русла (снижение тонуса, повышения проницаемости и экссудации), образование провоспалительных медиаторов (метаболиты арахидоновой кислоты (эйкозаноиды), гистамин, кинины, факторы хемотаксиса), ремоделирование соединительной ткани на конечных стадиях воспаления [5]. На все перечисленные последовательные процессы воспаления ГКС оказывают ингибирующее/подавляющее влияние, что определяет их вазоконстрикторное, антиэкссудативное действие. Одновременно ГКС снижают чувствительность нейтрофилов и эозинофилов к хемотаксическим факторам, уменьшают клеточную инфильтрацию очага воспаления.
С чем связан такой широкий спектр противовоспалительной активности ГКС? Мишени их действия, рецепторы глюкокортикоидов расположены во всех типах клетках (за исключением стволовых). Связываясь с внутриклеточными рецепторами, ГКС повышают экспрессию генов, ответственных за консолидацию антивоспалительного ответа (трансактивация) [6]. Активность генов, участвующих в продукции провоспалительных белков, напротив, находится под негативным контролем ГКС, т. е. в их присутствии угнетается (трансрепрессия). Учитывая, что ГКС регулируют активность на геномном уровне, их действие развивается не сразу, в среднем спустя 2 ч после применения, но имеет продолжительный характер (8—36 ч в зависимости от препарата) [7].
Таким образом, к особенностям ГКС относится уникальный двойной механизм подавления воспаления [8] (рис. 1).
Рис. 1. Два способа подавления воспаления с помощью ГКС: механизмы трансактивации и трансрепрессии (расшифровка обозначений в тексте).
Механизм трансактивации (trans—activation): стимуляция транскрипции генов и образования антивоспалительных белков (липокортин-1, ингибитор ядерного фактора kB (I-kB), нейтральная эндопептидаза, разрушающая брадикинин и тахикинины, антагонист рецепторов ИЛ-1). Механизм трансрепрессии (trans—repression): гормонрецепторные комплексы (в виде мономера) непосредственно и через молекулы СBP (белок, связывающий цАМФ-чувствительный элемент), взаимодействуют с факторами транскрипции (NF-kB, AP-1 и др.), которые активируются под влиянием медиаторов воспаления, оксидантов и вирусов. Итогом этого является торможение транскрипции «воспалительных» генов (транс-репрессия). Наблюдается снижение образования белков и пептидов: индуцибильные формы ЦОГ-2, NOS, ФЛ А2, провоспалительные цитокины (ИЛ 1—6, ФНО-альфа, ГМКСФ), хемокины (ИЛ-8, эотаксин, RANTES, моноцитарный хемотаксический белок, воспалительный белок макрофагов 1-альфа), молекулы адгезии (VCAM-1, ICAM-1).
В составе топических препаратов обычно используется один из линейки ГКС: гидрокортизон, метилпреднизолон, флуокортолон, бетаметазон.
Они отличаются химической структурой, способностью всасываться и достигать мишеней действия, устойчивостью к метаболизму. С практической точки зрения важно отличать их по силе противовоспалительного действия. Согласно общепринятой европейской классификации Миллера-Монро, в зависимости от количественного содержания в препарате, флуокортолон и бетаметазон относятся к сильным топическим ГКС, остальные — к группе умеренно сильных или легких топических стероидов (табл. 1).
Таблица 1.Классификация топических стероидов по силе действия [9, с сокращениями]
Несмотря на то что данная классификация основана главным образом на тестировании относительно быстрой вазоконстрикторной активности кортикостероидных препаратов, этот тест также учитывает абсорбцию ГКС, сродство к рецепторам и скорость элиминации стероида с места аппликации.
Какие факторы влияют на силу и продолжительность действия местной терапии ГКС?
К основным детерминантам, определяющим активность наружных ГКС, относятся: 1) химическая структура стероида: сила связывания и длительность существования комплекса ГКС-рецептор; 2) концентрация стероида в препарате; 3) лекарственная форма.
Одним из решающих факторов является липофильность молекулы ГКС (рис. 2). Чем выше липидорастворимость, тем легче ГКС проникает через эпителиальные барьеры слизистой оболочки или кожи перианальной области, тем проще ГКС войти в клетку и найти свои мишени — внутриклеточные рецепторы глюкокортикоидов. Чем выше липофильность ГКС, тем выше его сродство к биологическим тканям, и, следовательно, выше локальная концентрация стероидов [10, 11].
Рис. 2. Влияние липофильности молекулы ГКС на фармакологические свойства топических препаратов, содержащих ГКС.
Прочность связывания ГКС с рецептором также напрямую коррелирует с липофильными свойствами молекулы кортикостероида, т.к. в гидрофобном кармане рецептора проще удержаться неполярной молекуле ГКС [12].
Рассмотрим результат преобразований на примере флуокортолона пивалата (рис. 3). В отличие от исходного природного гормона кортикостерона, обладающего низкой противовоспалительной активностью, флуокортолона пивалат отнесен к сильным ГКС. Он содержит в своей молекуле в сравнении с исходным кортикостероном атом фтора, метильный радикал в 16-положении, остаток пивалиновой кислоты (пивалат) в 21-положении.
Рис. 3. Структурные изменения флуокортолона пивалата, ответственные за повышение его противовоспалительной активности по сравнению с кортикостероном: атом фтора (1), метильный радикал в С16 (2), остаток пивалиновой (триметилуксусной) кислоты в С21 (3).
Для сравнения посмотрим на структурную формулу преднизолона — синтетического ГКС средней силы (рис. 4). От предшественника гидрокортизона (кортизола) его отличает только наличие двойной связи в первом ароматическом кольце, что приводит к повышению его аффинитета к рецепторам ГКС, но недостаточно изменяет липофильные свойства молекулы.
Рис. 4. Структурная формула преднизолона, модификация молекулы в виде двойной связи (1), отличающая ее от исходного природного гормона.
Обычно используемый для оценки продолжительности действия лекарственных веществ фармакокинетический параметр — период полувыведения из плазмы крови (t½), по отношению к топическим препаратам малоприменим. Так, время полувыведения флуокортолона в плазме крови составляет около 100 мин. Вместо этого параметра для ГКС принято использовать время биологической полужизни (biological half-life) — время, за которое лекарственное вещество теряет половину своей фармакологической активности.
В зависимости от длительности действия (табл. 2) ГКС делятся на короткодействующие (8—12 ч), ГКС длительного действия (12—36 ч) и сверхдлительного действия (36—72 ч).
Таблица 2. Классификация ГКС по длительности действия [13]
Липофильные молекулы ГКС склонны «задерживаться» в ткани по сравнению с гидрофильными ГКС с умеренной и мягкой силой действия [7]. В инструкциях по медицинскому применению топических стероидов для лечения геморроя можно встретить рекомендации по 1-, 2- и 3-кратному нанесению препарата в течение суток. В первый день фармакотерапии, для насыщения рецепторов и ускорения начала развития противовоспалительного действия, рекомендуется 2-кратный прием. В случае улучшения клинической симптоматики можно переходить на однократный режим дозирования ГКС.
Топические препараты глюкокортикоидов: баланс между силой действия и безопасностью.
Вопросом повышения безопасности терапии также служит направленная химическая модификация лекарственного вещества («инжиниринг молекулы», engineering the molecule) [14]. Примером, подтверждающим этот тезис, является особенность химического строения ГКС флуокортолона пивалата.
Флуокортолона пивалат представляет собой пролекарство (рис. 5). Его активация происходит при гидролизе молекулы с высвобождением активного флуокортолона и пивалиновой (триметилуксусной) кислоты. Эта реакция наиболее интенсивно протекает в очагах воспаления, неповрежденные ткани менее метаболически активны. Получается, что остаток пивалата «помогает» вначале доставить ГКС к месту действия, а затем молекула флуокортолона «избавляется» от пивалата. И все это максимально эффективно происходит в зоне терапевтического действия ГКС. Поступает флуокортолона пивалат в системный кровоток преимущественно в виде неактивного пролекарства, что снижает риск резорбтивного эффекта и повышает безопасность терапии. После однократной ректальной аппликации 1 г крема или введения одного суппозитория, абсорбция глюкокортикостероида составляла максимально 5% от нанесенного или введенного количества препарата.
Рис. 5. Химическое превращение фармакологически неактивного (пролекарство) флуокортолона пивалат в активный ГКС флуокортолон.
В качестве НПВС чаще других назначаются: индометацин, ибупрофен, диклофенак, кетопрофен, буфексамак. Буфексамак, согласно решению регуляторного органа (Европейского медицинского агентства) в 2010 г., рекомендован к изъятию из обращения вследствие аллергических осложнений [15].
Все НПВС имеют ограниченный спектр противовоспалительного действия и в отличие от ГКС не нашли применения в дерматологической практике. Их использование при лечении геморроя и его осложнений также не имеет высокого класса доказательности в международных клинических рекомендациях [16]. Напротив, при лечении внутреннего геморроя, рекомендовано избегать приема НПВС, так как они повышают риск геморрагических осложнений.
Гепарин. Среди показаний для назначения местных препаратов с гепарином можно встретить: наружный и внутренний геморрой, тромбофлебит геморроидальных вен заднего прохода, свищи, экзему, зуд в области заднего прохода и др. [1].
Современный обзор 2015 г. [17] анализирует доступные опубликованные данные исследования эффективности и безопасности топической антикоагулянтной терапии с 1 января 1990 г. по 1 января 2013 г.
Авторами обзора выявлено в общей сложности 43 исследования, из которых только одно исследование было посвящено местному применению антитромботической терапии при остром геморрое [18].
В этом контролируемом исследовании участвовали 89 пациентов, 67 пациентам назначали местно гепариновую пасту, 22 пациента в контрольной группе получали лечение пастой, содержащей глицерин и сульфат магния. К 30 г исходной гепариновой мази (200 IU гепарина натрия/г мази) добавляли 10 таблеток, содержащих ферменты трипсин и химотрипсин (в соотношении 6:1, эквивалентном 100 000 единицам ферментативной активности). Полученную пасту наносили 3 раза в день на воспаленные участки в течение 4 нед. Обнаружено, что лечение гепарином и ферментами улучшает заживление и разрешение острого геморроя, у 91% пациентов отмечено более выраженное ослабление симптомов заболевания в сравнении с традиционным лечением. Побочные эффекты наблюдались у 9% пациентов вследствие гиперчувствительности к пасте, их лечение было прекращено. Исходя из дизайна исследования, можно предположить, что использование гепарина в сочетании с ферментами, повышает его биодоступность. При этом нельзя не отметить очень высокую частоту побочных явлений и длительный период лечения (1 мес). Таким образом, оценить эффективность местной антикоагулянтной терапии при геморрое на основании этого исследования не представляется возможным.
Известно использование проводника (диэтаноламина) в составе топического препарата гепарина, обеспечивающего «активный равномерный транспорт молекул гепарина через кожный барьер» [19]. Однако в тексте статьи и инструкции по медицинскому применению препарата отсутствуют количественные данные параметров местной и системной фармакокинетики гепарина.
Использование гепарина натрия в составе местных препаратов вступает в противоречие с фармакокинетическими свойствами этого соединения [20]. Высокий электрический заряд молекулы гепарина, высокая молекулярная масса (в среднем 14 000 дальтон) — все это выступает против местного применения гепарина. Поэтому гепарин и его полусинтетические производные в виде низкомолекулярных гепаринов (м.м. 2500—5000) вводят в/в или п/к. В/м путь введения не показан вследствие высокого риска образования гематом. Местное применение гепарина в составе топических средств трудно интерпретировать с позиций рациональной фармакологии. Антикоагулянтный эффект гепарина основан на инактивации, в комплексе с антитромбином III, свертывающих факторов крови (тромбина, X активированного фактора). Таким образом, фармакологические свойства гепарина напрямую зависят от его способности проникнуть в геморроидальные узлы и связать мишень действия белок плазмы крови антитромбин III. Данные по фармакокинетике гепарина при местном применении отсутствуют, а вместе с ними и свидетельства того, что молекулы гепарина способны достигнуть места действия в терапевтических концентрациях. При нарушении целостности слизистой оболочки прямой кишки, кожных покровов в аноректальной области всасывание гепарина усиливается, хотя и остается трудно предсказуемым.
Склерозирующие средства. Рассмотрим пример лауромакрогола. Согласно инструкции по медицинскому применению, лауромакрогол обладает склерозирующим и местноанастезирующим действием [21]. Вызывает денатурацию белков в клетках эндотелия, стимулирует образование соединительной ткани внутри сосудов в течение 7 дней. Применяется лауромакрогол в составе парентеральных лекарственных форм, поэтому целесообразность использования этого компонента в местной терапии требует дальнейшего изучения.
Анестетики. Анестетики из группы местноанестезирующих средств, как следует из названия, были разработаны и внедрены в медицинскую практику в целях местной анестезии. В зависимости от химической природы их делят на анестетики, содержащие сложноэфирную связь и амидные анестетики. Эфирные анестетики (прокаин/новокаин, хлорпрокаин, аметокаин) быстро метаболизируются, в том числе ферментами плазмы крови, цитоплазмы клеток. Именно для них в большей степени характерна аллергическая реакция [22]. Амидные анестетики (лидокаин, бупивакаин, артикаин, мепивакаин) более устойчивы к гидролизу, метаболизируются преимущественно печенью, следовательно, имеют более продолжительный период действия. Аллергическая реакция к лидокаину встречается значительно реже.
Мишенями действия местных анестетиков (МА) являются натриевые каналы нервных окончаний и нервных волокон. Вследствие блокады входа натрия МА предупреждают генерацию и проведение нервных импульсов, что лежит в основе обезболивающего действия МА, их способности подавлять ощущения жжения, зуда. Начало действия МА наступает быстро, в течение нескольких минут, так как не требует участие генома. Длительность эффекта составляет около 1 ч, возрастает до 1,5—2 ч, если они используются в сочетании с вазоконстриктором (чаще всего с адреналином).
Суммируем известные данные о зависимости фармакологической активности местных анестетиков от их структуры [23].
Сила действия. Липидорастворимость является основным детерминантом анестезирующей способности. Мембрана нейрона и оболочка нервных волокон представляют собой липопротеиновую матрицу, состоящую из 90% липидов и 10% белков. В результате химические соединения с высокой липофильностью более легко проникают в мембрану, так что для блокады проводимости требуется меньшее количество молекул, что приводит к усилению силы эффекта МА.
Продолжительность анестезии. Продолжительность анестезии в основном обусловлена степенью связывания белков с различными местными анестетиками. Большая часть информации о связывании белков местных анестетиков была получена из исследований, изучавших связывание МА с белками плазмы. Следовательно, этот показатель фармакологической активности МА в составе противогеморроидальных препаратов сложно интерпретировать, так как они плохо всасываются. Так, лидокаин гидрохлорид, в отличие от лидокаина, всасывается медленнее, поэтому действует длительнее (несколько часов) [24].
По-видимому, наиболее значимым при использовании МА в составе топических средств является скорость наступления эффекта. Начало блока проводимости определяется в основном pKa анестетика, то есть рН, при котором ионизированные и неионизированные формы соединения присутствуют в равных количествах. Поскольку незаряженная форма местного анестетика в первую очередь способна пройти через нервную оболочку и нервную мембрану, наступление действия МА будет напрямую связано с количеством лекарственного средства, которое существует в неионизированной форме. По скорости наступления анестезирующего действия МА располагаются в ряду:
лидокаин > бупивакаин >аметокаин >новокаин.
Сочетание каких компонентов в местном средстве для лечения геморроя можно признать рациональным?
Одной из рациональных комбинаций активных веществ в составе топического препарата для лечения геморроя является сочетание ГКС и лидокаина гидрохлорида. Разберем преимущество такой композиции на примере обезболивающего эффекта.
Первым наблюдается действие лидокаина гидрохлорида, которое наступает спустя несколько минут после использования ректального крема или суппозитория и продолжается несколько часов. Для применения кортикостероидного компонента препарата характерна противоположная временная закономерность: новая порция ГКС начнет действовать не ранее, чем через 2 ч, но эффект поддерживается несравнимо более длительный период (12—24 ч), так как эффект ГКС развивается постепенно. Использование комбинации ГКС и лидокаина гидрохлорида имеет еще одно фармакодинамическое преимущество, так как действует на разные звенья ноцицептивного ответа. Лидокаин, как МА, препятствует возникновению и проведению в ЦНС болевой импульсации. ГКС за счет антиэкссудативного эффекта и торможения образования модуляторов ноцицепции (кинины, гистамин, простагландины, тканевые метаболиты, образующиеся в ходе воспаления) опосредованно снижает активность ноцицептивной стимуляции.
Вопросы безопасности и переносимости лечения комбинированными местными препаратами.
Флуокортолон при местном применении подавляет воспалительные и аллергические реакции кожи и облегчает зуд, жжение и боль, уменьшает дилатацию капилляров, интерстициальный отек и инфильтрацию тканей [25].
В период ежедневного введения по 2 суппозитория 3 раза в день в течение 4 недель содержание флуокортолона в плазме крови не достигало уровня, оказывающего системное воздействие. 10-летний опыт пострегистрационного клинического применения ректального крема и свечей, содержащих комбинацию флуокортолона пивалата и лидокаина гидрохлорида, в общей сложности включал около 4,2 млн пациентов и показал хорошую переносимость терапии. Местный комбинированный препарат в виде крема или свечей назначался для симптоматической терапии ректальных и перианальных/анальных воспалительных процессов, включая геморрой, экзему в области заднего прохода, анальные трещины и проктит, а также в пред- и послеоперационном лечении (т.е. геморроидэктомии). В течение этого периода получены четыре сообщения о нежелательных лекарственных побочных эффектах, три из которых относились к случаям возникновения аллергической реакции с покраснением, образованием везикул, сопровождавшейся зудом. В четвертом случае крем, предписанный для ректального введения, наносился также на голень ноги, что привело к контактному дерматиту с поверхностными язвами кожи. Все больные выздоровели.
Другой пример взаимосвязи химической природы и профиля безопасности терапии — активный компонент комбинированных местных препаратов — лидокаин гидрохлорид.
Абсорбция и биодоступность лидокаина после ректального введения крема и суппозитория составляет около 30 и 24% соответственно. Кинетика всасывания характеризуется постепенным его проникновением в эпителий и подлежащие ткани. Это значительно снижает риск системных нежелательных эффектов МА: гипотензия, нарушение сердечного ритма, центральные эффекты.
Каждый раз, назначая лекарственный препарат, врач соотносит пользу и риск медикаментозного лечения. Как, используя известный набор лекарственных веществ, повысить эффективность и безопасность лечения? Наличие разнообразных лекарственных форм местных препаратов в виде гелей, кремов, мазей и суппозиториев позволяет выбрать оптимальное средство в каждом конкретном клиническом случае в зависимости от формы, характера течения и стадии заболевания [26]. Рациональная комбинация активных веществ также способствует повышению эффективности и переносимости местной терапии геморроя и его осложнений.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.