Таблетки зилт для чего применяется

Зилт ® (Zyllt ® )

Владелец регистрационного удостоверения:

Произведено:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Зилт ®

Фармакологическое действие

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов, клопидогрел должен метаболизироваться с помощью изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP450). Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание АДФ с P2Y12 рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса GPIIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию, тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (приблизительно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

Фармакокинетика

После приема внутрь в дозе 75 мг клопидогрел быстро абсорбируется из ЖКТ. Среднее значение С max неизмененного клопидогрела в плазме крови (приблизительно 2,2-2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигается приблизительно через 45 мин после приема.

In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98 % и 94 %, соответственно), и данная связь является ненасыщаемой до концентрации 100 мг/мл.

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый осуществляется с помощью эстераз и приводит к гидролизу клопидогрела с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85 % от циркулирующих метаболитов), C max данного метаболита в плазме крови после повторных приемов клопидогрела составляет около 3 мг/л и наблюдается приблизительно через 1 ч после приема; второй путь осуществляется с помощью изоферментов цитохрома Р450.

С max активного метаболита клопидогрела после однократного приема его нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает таковую после 4 дней приема поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг. С max достигается приблизительно в течение 30-60 мин.

Фармакокинетика основного метаболита характеризуется линейной зависимостью в диапазоне доз клопидогрела 50-150 мг.

Показания активных веществ препарата Зилт ®

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией).

Открыть список кодов МКБ-10

Режим дозирования

Дозу и схему применения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и клинической ситуации. По некоторым показаниям клопидогрел применяют в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК).

Побочное действие

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к клопидогрелу; острое кровотечение (в т.ч. при пептической язве или внутричерепное кровоизлияние), тяжелая печеночная недостаточность, беременность, период лактации (грудного вскармливания), детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью: при умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению; при почечной недостаточности; при заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (в частности желудочно-кишечных или внутриглазных), и, в особенности, при одновременном применении лекарственных средств, которые могут вызвать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (таких как ацетилсалициловая кислота (АСК) и НПВП) ; у пациентов, у которых имеется повышенный риск развития кровотечения: из-за травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также у пациентов, получающих лечение АСК, гепарином, варфарином ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa, НПВП, в т.ч. селективными ингибиторами циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), а также другими лекарственными средствами, применение которых связано с риском развития кровотечений, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС); при одновременном применении с лекарственными средствами, являющимися субстратами изофермента CYP2C8 (репаглинид, паклитаксел); у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19; при указаниях в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел) из-за возможности перекрестных аллергических и гематологических реакций; при недавно перенесенном преходящем нарушении мозгового кровообращения или ишемическом инсульте (при сочетании с АСК).

Применение при беременности и кормлении грудью

Клопидогрел противопоказан к применению при беременности, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, его применение настоятельно необходимо.

Неизвестно, выделяется ли клопидогрел с грудным молоком человека. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказан к применению при тяжелеой печеночной недостаточности. С осторожностью применяют при умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения).

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

Применение у пожилых пациентов

Особые указания

При лечении клопидогрелом, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в т.ч. скрытого.

В связи с риском развития кровотечения и нежелательных явлений со стороны системы кроветворения в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать общий клинический анализ крови, определить активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

Клопидогрел, как и другие антитромбоцитарные средства, следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, принимающих АСК, НПВП, в т.ч. ингибиторы ЦОГ-2, гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa.

Если пациенту предстоит плановая хирургическая операция, и при этом нет необходимости в антитромбоцитарном эффекте, то за 5-7 дней до операции прием клопидогрела следует прекратить.

Клопидогрел удлиняет время кровотечения, его следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно, желудочно-кишечных и внутриглазных). Лекарственные препараты, которые могут вызывать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (такие как АСК, НПВП) у пациентов, принимающих клопидогрел, следует применять с осторожностью.

Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приеме клопидогрела (в виде монотерапии или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что, в случае возникновения у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения, им следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и перед началом приема любого нового лекарственного препарата пациенты должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приеме клопидогрела.

Очень редко после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

Было показано, что у пациентов с недавно перенесенным преходящим нарушением мозгового кровообращения или инсультом, имеющих высокий риск развития повторных ишемических осложнений, комбинация АСК и клопидогрела повышает частоту развития больших кровотечений. Поэтому такую комбинированную терапию следует проводить с осторожностью и только в случае доказанной клинической пользы от ее применения.

Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при приеме клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении АЧТВ, сопровождающемся или не сопровождающемся развитием кровотечения, следует рассмотреть вопрос о возможности развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и лечиться специалистами по этому заболеванию и прекратить прием клопидогрела.

У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие, в связи с чем при приеме обычно рекомендуемых доз клопидогрела при остром коронарным синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве возможна более высокая частота развития сердечно-сосудистых осложнений, чем у пациентов с нормальной активностью изофермента CYP2C19.

У пациентов следует собирать анамнез на предмет имевшихся ранее аллергических и/или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел), так как сообщалось о наличии перекрестных аллергических и/или гематологических реакций между тиенопиридинами. Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на один из препаратов группы тиенопиридинов, могут иметь повышенный риск развития подобных реакций на другой препарат этой группы. Рекомендуется мониторинг перекрестных аллергических и/или гематологических реакций.

В период лечения необходимо контролировать функциональное состояние печени. При тяжелых поражениях печени следует иметь в виду риск развития геморрагического диатеза.

Прием клопидогрела не рекомендуется при остром инсульте с давностью менее 7 дней (так как отсутствуют данные по его применению при этом состоянии).

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении клопидогрела и лекарственных средств, применение которых связано с риском развития кровотечения (варфарин, блокаторы IIb/IIIa-рецепторов, ацетилсалициловая кислота, гепарин, фибрин-специфические или фибрин-неспецифические тромболитические средства, НПВП, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) имеется повышенный риск развития кровотечения вследствие их потенциального аддитивного эффекта с клопидогрелом. Лечение следует проводить с осторожностью.

Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи изофермента CYP2C19, применение лекарственных средств, ингибирующих этот изофермент, может привести к уменьшению образования активного метаболита клопидогрела. Следует избегать одновременного применения клопидогрела и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C9 (омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью изофермента CYP2C8 (например, репаглинида, паклитаксела) в связи с риском увеличения их плазменных концентраций.

Источник

Зилт : инструкция по применению

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 75 мг клопидогрела в фор­ме клопидогрела гидросульфата.

Вспомогательные вещества-, лактоза безводная, микрокристаллическая целлюлоза, крах­мал прежелатинированный, макрогол 6000, касторовое масло гидрогенизированное, ги- промеллоза, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид красный (Е172), тальк, про- пиленгликоль.

Описание

Круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цве­та.

Фармакологическое действие

Клопидогрел является лекарственной формой, один из метаболитов которой является ин­гибитором агрегации тромбоцитов. Клопидогрел должен метаболизироваться с помощью ферментов CYP450 для выработки активного метаболита, подавляющего агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела избирательно подавляет связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его рецепторами на тромбоцитах P2Yп и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса гликопротеинов GPIIb/IIIa, таким образом, тормозя агрегацию тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию тромбоциты, кон­тактировавшие с клопидогрелом, изменяют свойства на протяжении всей жизни клетки (приблизительно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов проис­ходит со скоростью, соответствующей скорости кругооборота тромбоцитов. Клопидогрел также тормозит агрегацию тромбоцитов, индуцированную другими агонистами, путем блокады усиления активации тромбоцитов выделяющимися АДФ.

Так как активный метаболит формируется ферментами CYP450, некоторые из которых являются полиморфными или подвержены подавлению другими лекарственными средст­вами, не у всех пациентов наблюдается адекватное подавление тромбоцитов.

Безопасность и эффективность клопидогрела исследованы в 5 двойных слепых клиниче­ских испытаниях с участием свыше 88000 пациентов: в испытании CAPRIE, в котором проведено сравнение клопидогрела и АСК, а также в испытаниях CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A, в которых сравнивали клопидогрел с плацебо (оба препарата на­значались в сочетании с АСК и другими стандартными методами лечения).

Недавно перенесенный инфаркт миокарда (ИМ), недавно перенесенный инсульт или диаг­ностированное заболевание периферических артерий

В испытании CAPRIE участвовали 19185 пациентов с атеротромбозом, проявившемся при недавно перенесенном инфаркте миокарда (менее 35 дней), недавно перенесенном ин­сульте (от 7 дней до 6 месяцев) или диагностированном заболевании периферических ар­терий (ЗПА). Пациенты были рандомизированны в группы, получающие клопидогрел по 75 мг в сутки и АСК по 325 мг в сутки. Длительность периода наблюдения составила от 1 до 3 лет. В подгруппе пациентов с инфарктом миокарда большинство получало АСК в те­чение нескольких первых дней после острого инфаркта миокарда.

Поскольку объем испытания CAPRIE был недостаточным для оценки эффективности в отдельных подгруппах, не ясно, являются ли различия снижения относительного риска между оцениваемыми состояниями реальными или случайными.

Острый коронарный синдром

интервала 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 и 9-12 месяцев данного исследования. Таким образом, после 3 месяцев лечения преимущественно группы, получающей клопидогрел + АСК в дальней­шем не повышалось, а риск кровотечения сохранялся.

Применение клопидогрела в исследовании CURE сопровождалось снижением потребно­сти в тромболитической терапии (СОР = 43,3%; ДИ: 24,3%, 57,5%) и ингибиторах GPIIb/IIIa (СОР = 18,2%; ДИ: 6,5%, 28,3%).

Результаты исследования пациентов с различными характеристиками (например, неста­бильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q, низкий или высокий уровень риска, диабет, необходимость реваскуляризации, возраст, пол и т.д.) соответствовали ре­зультатам первичного анализа. В частности, при проведении анализа множественных сравнений у 2172 пациентов (17% всех участников исследования CURE), которым были установлены стенты (Stent-CURE), было установлено, что клопидогрел в сравнении с пла­цебо имел значительный СОР 26,2% в пользу клопидогрела по сопутствующей первичной конечной точке (смерть от сердечно-сосудистого нарушения, ИМ, инсульт), а также зна­чительный СОР 23,9% по второй сопутствующей конечной точке (смерть от сердечно­сосудистого нарушения, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия). Более того, профиль безопасности клопидогрела в этой подгруппе пациентов не вызывал никаких сомнений. Таким образом, результаты этой подгруппы соответствуют результатам исследования в целом.

У пациентов с острым ИМ с подъемом сегмента ST безопасность и эффективность клопи­догрела оценивались в рамках 2 рандомизированных, плацебо-контролируемых, двойных слепых клинических испытаний CLARITY и COMMIT.

Первичной конечной точки достигли 15% пациентов, получавших клопидогрел и 21,7% получавших плацебо, что означает абсолютное снижение на 6,7% и 36%-ное снижение ве­роятности в пользу клоиидогрела (95%-ный ДИ 24,47%; р

Фармакокинетика

Клопидогрел и его основной циркулирующий (неактивный) метаболит обратимо связыва­ются с белками плазмы крови человека (соответственно 98% и 94%). Это связывание не достигает насыщения in vitro в широком диапазоне концентраций.

Максимальная концентрация (С_тах) активного метаболита после приема 300 мг ударной дозы клопидогрела в два раза выше концентрации после четырехдневного приема 75 мг поддерживающей дозы. С_тах достигается приблизительно через 30-60 минут после приема дозы.

После приема внутрь 14 С-меченного клопидогрела организм человека выделяет примерно 50% дозы с мочой и примерно 46% дозы с калом на протяжении 120 ч после приема. По­сле однократного приема пероральной дозы в 75 мг период полувыведения составляет 6 часов. Период полувыведения основного циркулирующего (неактивного) метаболита со­ставляет 8 часов после однократного или многократного приема.

CYP2C19 участвует в образовании как активного, так и промежуточного метаболита 2- оксоклопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоцитарное действие активного метабо

лита клопидогрела, согласно анализам агрегации тромбоцитов ex vivo, отличаются в зави­симости от генотипа CYP2C19.

Аллель CYP2C19*1 соответсвует полному функциональному метаболизму, в то время как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 объясняют большинство аллелей с низкой функциональностью у кавказцев (85%) и азиатов (99%), которые являются медленными метаболизаторами. Другие аллели, связанные с отсутсвием или снижением метаболизма, встречаются реже и включают CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Установленная встречаемость генотипов медленного метабо- лизатора CYP2C19 составляет приблизительно 2% у кавказцев, 4% у чернокожих и 14% у китайцев. Возможно проведение анализов для определения генотипа CYP2C19 пациента.

В рамках перекрестного исследования с участием 40 здоровых пациентов, по 10 пациентов в четырех группах метаболизатора CYP2C19 (сверхбыстрый, интенсивный, средний и медленный), оценивались фармакокинетические и антитромбоцитарные реакции при вве­дении 300 мг, а затем по 75 мг в день и 600 мг, затем по 150 мг в день, каждый курс по 5 дней (стабильное состояние). Между сверхбыстрым, интенсивным и промежуточным ме­таболизаторами не наблюдалось существенных различий в воздействии активного метабо­лита и среднем торможении агрегации тромбоцитов (ТАТ). У медленных метаболизаторов действие активного метаболита было снижено на 63-71% по сравнению с интенсивными метаболизаторами. После проведение курса в дозировке 300 мг/75 мг антитромбоцитарные реакции были снижены у медленных метаболизаторов со средним ТАТ (5 мкМ АДФ) у 24% (24 часа) и 37% (день 5) по сравнению с ТАТ в 39% (24 часа) и 58% (день 5) у интен­сивных метаболизаторов; и 37% (24 часа) и 60% (день 5) у промежуточных метаболизато­ров. Если медленные метаболизаторы получают 600 мг/150 мг, действие активного мета­болита будет более эффективным, чем при дозировке 300 мг/ 75 мг. Кроме того, ТАТ со­ставило 32% (24 часа) и 61% (день 5), что больше, чем у медленных метаболизаторов при приеме дозировки 300 мг/75 мг, было аналогично другим группам метаболизаторов CYP2C19, получающих дозировку 300 мг/75 мг. В рамках итоговых клинических испыта­ний не было установлено соответствующего режима дозировки для данной популяции па­циентов.

С учетом вышеприведенных результатов при проведении мета-анализа, включающего 6 исследований 335 пациентов в стабильном состоянии, принимающих клопидогрел, было установлено, что действие активного метаболита было снижено на 28% у промежуточных метаболизаторов, и 72% у медленных метаболизаторов, в то время как торможение агре­гации тромбоцитов (5 мкМ АДФ) было снижено, с разницей в ТАТ в 5,9% и 21,4% соот­ветственно по сравнению интенсивными метаболизаторами.

Влияние генотипа CYP2C19 на клинические результаты пациентов, принимающих клопи­догрел, не оценивались в перспективных, рандомизмрованных, контролируемых испыта­ниях. Однако был проведен ряд ретроспективных анализов для оценки воздействия на па­циентов, принимающих клопидогрел, результаты по генотипам выглядят следующим об­разом: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI28 (п=227),

TRITON-TIMI 38 (п=1477), и ACTIVE-A (п=601), а также множество опубликованных групповых исследований.

В исследовании TRITON-TIMI38 и 3 групповых исследования (Collet, Sibbing, Giusti) в комбинированных группах пациентов, имеющих статус промежуточных или медленных метаболизаторов, наблюдался высокий уровень сердечно-сосудистых патологий (привед­ших к смерти, инфаркту миокарда и инсульту) или случаев тромбоза стента по сравнению с интенсивными метаболизаторами.

В исследовании CHARISMA и одном групповом исследовании (Simon), в области повы­шенного риска были только медленные метаболизаторы в сравнении с интенсивными ме­таболизаторами.

В исследованиях CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одном из групповых исследований (Trenk) область повышенного риска, независимо от статуса метаболизатора, отсутствовала.

Ни один из указанных анализов не дал оценки разности результатов для медленных мета­болизаторов.

Особые группы пациентов

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела не известна в отношении особых групп пациентов.

Нарушение функции почек

После многократного приема клопидогрела по 75 мг в сутки у пациентов с тяжелым забо­леванием почек (клиренс креатинина 5-15 мл/мин) подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25%) по сравнению со здоровыми пациентами, тем не менее, увеличение времени кровотечения было равно времени кровотечения, наблюдаемо­го у здоровых добровольцев, получающих клопидогрел по 75 мг в день. Кроме того, у всех пациентов обнаружена хорошая клиническая переносимость препарата.

Нарушение функции печени

После многократного приема клопидогрела по 75 мг в сутки в течение 10 дней у пациен­тов с тяжелой печеночной недостаточностью подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов соответствовало уровню, наблюдаемому у здоровых пациентов. Увеличение среднего времени кровотечения было равным для двух групп.

Преобладание аллелей CYP2C19, которое приводит к промежуточному и медленному ме­таболизму CYP2C19 отличается в зависимости от расы/этнической группы. В литературе имеются ограниченные данные в отношении азиатского населения для оценки клиниче­ской значимости генотипа CYP на клинические результаты.

Показания к применению

Зилт показан для профилактики атеротромботических нарушений (инфаркта миокарда, ин­сульта, тромбоза периферических артерий, смерти в результате сосудистых заболеваний) в следующих случаях:

— инфаркт миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), инсульт (от 7 дней до 6 месяцев) или диагностированные заболевания периферических артерий;

— острый коронарный синдром:

о острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов с чрезкожным стентировани­ем коронарных артерий, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК); о острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, в комбинации с АСК у пациен­тов, получающих медикаментозное лечение, которым может быть назначена тромболитическая терапия.

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при мерцательной аритмии

Взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий при наличии по крайней мере одного из факторов риска развития сердечно-сосудистых событий и с незначительным риском разви­тия кровотечений, которым не подходит лечение антагонистами витамина К, клопидогрел показан в комбинированной терапии с АСК для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, включая инсульт.

Противопоказания

Гиперчувствительность к клопидогрелу или любому другому компоненту препара­та.

-Тяжелая печеночная недостаточность.

— Острое кровотечение (например, из язвы желудочно-кишечного тракта, внутриче­репное кровоизлияние).

Беременность и период лактации

Исследования, проведенные на животных, не выявили каких-либо неблагоприятных эф­фектов во время беременности. В связи с недостаточностью клинических данных клопи­догрел не рекомендуется назначать во время беременности.

Исследования на крысах показали, что клопидогрел и/или его метаболиты экскретируется с грудным молоком.

Неизвестно, выводится ли клопидогрел с грудным молоком у человека, поэтому прием препарата во время грудного вскармливания не рекомендуется.

Способ применения и дозы

Пациенты с острым коронарным синдромом.

Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST: клопидогрел следует прини­мать по 75 мг один раз в день; лечение следует начинать с нагрузочной дозы 300 мг в ком­бинации с АСК и другими тромболитиками, или без них. Пациентам старше 75 лет лече­ние следует назначать без первоначальной нагрузочной дозы. Комбинированная терапия должна быть начата как можно быстрее после появления симптомов и продолжена в тече­ние не менее 4 недель. Преимущества комбинации клопидогрела с АСК по истечении 4 недель применения в данном контексте не изучены.

В случае пропуска приема дозы:

Если прошло менее 12 часов от обычного времени приема, пациенту следует неза­медлительно принять пропущенную дозу препарата, а следующую дозу принять в обычное время приема, о Если прошло более 12 часов от обычного времени приема, пациенту следует при­нять следующую дозу в обычное время приема препарата, при этом, не удваивая ее. Дети и подростки

Безопасность и эффективность применения клопидогрела у детей и подростков младше 18 лет не установлены.

Пациенты с нарушениями функции почек Опыт применения у данной категории пациентов ограничен.

Пациенты с нарушениями функции печени

Опыт применения у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести, у которых воз­можен геморрагический диатез, ограничен.

Препарат принимают внутрь вне зависимости от приема пищи.

Побочное действие

Кровотечение является наиболее частым побочным эффектом, который регистрируется в большинстве случаев в течение первого месяца лечения.

Классификация частоты развития побочных эффектов согласно Всемирной организации здравоохранения: частые (>1/100 1/1000 1/10000

Передозировка

Передозировка клопидогрела может увеличить время кровотечения и привести к осложне­ниям, связанным с кровотечением. При обнаружении кровотечения следует назначить со­ответствующее лечение.

Не обнаружено антидотов фармакологической активности клопидогрела. При необходи­мости быстрого сокращения продолжительного времени кровотечения переливание тром­боцитов может обратить действие клопидогрела.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Оральные антикоагулянты: совместное применение клопидогрела и оральных антикоагу­лянтов не рекомендовано из-за возможного увеличения интенсивности кровотечений. Хо­тя прием препарата в дозе 75 мг/день не изменяет фармакокинетику S-варфарина или ме­ждународное нормализованное отношение у больных, получающих длительную терапию варфарином, совместное применение указанных препаратов увеличивает риск кровотече­ния из-за их независимого влияния на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеина Ilb/IIIa: клопидогрел следует применять с осторожностью у больных, которые дополнительно принимают ингибиторы гликопротеина Ilb/IIIa. Ацетилсалициловая кислота: АСК не изменяет клоридогрел-опосредованное ингибирова­ние АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует действие ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Вме­сте с тем одновременное применение 500 мг АСК два раза в день в течение суток не при­вело к значительному увеличению длительности времени кровотечения, вызванного при­менением клопидогрела. Фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой является возможным, что приводит к повышению риска кровотечения. Поэтому одновременный црием этих препаратов должен осуществляться с осторожностью. Однако имеются данные о безопасном применении клопидогрела и аце­тилсалициловой кислоты в течение до одного года.

Тромболитики: безопасность применения клопидогрела, тромболитиков (фибринспецифических и фибрин-неспецифических) и гепарина была оценена у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, что наблюдалась в случае совместного применения тромболитиков, гепарина и ацетилса­лициловой кислоты.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): в клинических исследовани­ях, выполненных на здоровых добровольцах, совместное применение препаратов клопи­догрел и напроксен увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотече­ний. Однако из-за отсутствия исследований по оценке взаимодействия клопидогрела с другими НПВП, в настоящее время неизвестно, существует ли повышенный риск желу­дочно-кишечных кровотечений при применении всех препаратов данной группы. Следо­вательно, применение НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2 (цитооксигеназы 2) одновре­менно с препаратом клопидогрел, требует осторожности.

Другая сопутствующая терапия: так как клопидогрел метаболизируется в активный ме­таболит частично посредством фермента CYP2C19, можно предполагать, что применение лекарственных средств, ингибирующих активность этого фермента, приведет к снижению лечебного уровня активного метаболита препарата клопидогрел. Клиническое значение этого взаимодействия не определено. В качестве меры предосторожности не следует одно­временно с клопидогрелем применять сильные или умеренные ингибиторы CYP2C19.

К лекарственным средствам, ингибирующим фермент CYP2C19, относят: омепразол, эзо- мепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.

Сообщалось о противоречивых данных клинических проявлений этого взаимодействия с точки зрения сердечно-сосудистых событий, как при врачебных наблюдениях, так и при клинических исследованиях. В качестве меры предосторожности совместное применение с омепрозолом или эзомепразолом не рекомендовано.

Менее выраженное снижение действия метаболитов наблюдалось с препаратами пантоп- разол или ланзопразол. Во время совместного лечения с пантопразолом в дозе 80 мг один раз в сутки концентрация активных метаболитов в плазме была снижена на 20 % и 14 % при нагрузочной и поддерживающей дозе, соответственно. Данное снижение было связа­но с уменьшением агрегации тромбоцитов в среднем на 15 % и 11 %. Эти результаты ука­зывают на то, что клопидрогел может быть назначен одновременно с пантопразолом. Отсутствуют доказательства того, что другие лекарственные средства, которые понижают кислотность желудочного сока, такие как блокаторы Н2 рецепторов (за исключением ци- метидина, который является ингибитором фермента CYP2C19) или антациды нарушают антитромбоцитарную активность клопидогрела.

Другие препараты: для определения потенциальных фармакодинамических и фармакоки­нетических взаимодействий клопидогрела и других лекарственных средств было выпол

нено некоторое количество клинических исследований. Не было обнаружено клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогрела совме­стно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами одновременно. Также, на фармакодинамическую активность клопидогрела существенно не влияет одновременный прием фенобарбитала или эстрогена.

Фармакокинетика дигоксина и теофиллина не изменяется при совместном применении с клопидрогелем. Антациды не изменяют степень абсорбции клопидрогела. Из данных ис­следования CAPRIE следует, что препараты фенитоин и толбутамид, которые метаболи- зируются с участием фермента CYP2C9, могут считаться безопасными при одновремен­ном применении с клопидрогелем.

Помимо информации о специфическом лекарственном взаимодействии, представленной выше, других исследований взаимодействия клопидогрела и лекарственных средств, обычно применяемых у больных с атеротромбозом, не проводилось. Однако лица, участ­вующие в клинических исследованиях клопидогрела, получали при этом сопутствующие препараты, включая диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, холестерин-снижающие средства, коронарные вазодилататоры, антидиабетические сред­ства (включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты GPIIb/IIIa, без признаков клинически значимых неблагоприятных взаимодействий.

Источник