Тиоктацид или берлитион что лучше при полинейропатии
Патогенетическая терапия диабетической полиневропатии
Выдающийся отечественный исследователь клиники и патогенеза неврологических осложнений сахарного диабета (СД) В. С. Прихожан в прошлом веке в своей книге предвосхитил современный взгляд на причинно-следственные связи биохимических процессов в периферическ
Выдающийся отечественный исследователь клиники и патогенеза неврологических осложнений сахарного диабета (СД) В. С. Прихожан в прошлом веке в своей книге предвосхитил современный взгляд на причинно-следственные связи биохимических процессов в периферических нервах при гипергликемии, объединив сосудистую и метаболическую теории [1]. Лишь в 2001 году американский ученый Майкл Браунли в статье, опубликованной в журнале Nature, обобщил экспериментальные и клинические данные о молекулярных и биохимических основах патогенеза диабетической полиневропатии (ДПН), указав на конкретные механизмы нарушения метаболизма, приводящие к поражению сосудов микроциркуляторной системы и нервных волокон [2]. В 2003 году коллектив германских и американских ученых опубликовал результаты экспериментальных исследований, развивающих теорию М. Браунли, которая приняла окончательную стройную форму [12].
Согласно современным представлениям, в формировании патологического процесса в эндотелии, сосудистой стенке и нервных волокнах ведущую роль играет не активация полиолового пути обмена глюкозы из-за гипергликемии, а блокада гексозоаминового пути утилизации глюкозы с накоплением промежуточных продуктов обмена глюкозы, в частности глюкозо-6-фосфата. Повышение концентрации промежуточных продуктов обмена запускает активацию протеинкиназы С и образование большого числа конечных продуктов избыточного гликирования белков (AGEs), что приводит к нарушению эндотелий-зависимых реакций и нарушению функции структур нервных клеток, например, аксоплазматического тока. Причиной блокады обмена глюкозы является активизация специальных полимераз (PARP), возникающая в ответ на разрушение митохондриальной ДНК одним из наиболее активных свободных радикалов — супероксидом. Именно оксидативный стресс, причиной развития которого при СД является образование большого числа свободных радикалов на фоне слабости собственной антиоксидантной системы (антиоксидантных ферментов), ответственен за развитие нарушений обмена глюкозы. В определенной мере эту теорию подтверждают факты, полученные отечественными исследователями и подтверждающие зависимость сроков развития у больных сахарным диабетом ДПН от полиморфизма определенных генов. Не найдено ассоциации сроков развития ДПН с полиморфизмом гена альдозоредуктазы, основного фермента, влияющего на активацию полиолового пути обмена глюкозы, что подтверждает положение теории М. Браунли о том, что 15% глюкозы, которая может утилизироваться в цитоплазме клеток этим путем, не могут объяснить развитие ДПН. Вместе с тем найдена ассоциация сроков развития ДПН с полиморфизмом генов митохондриальной и эндотелиальной супероксиддисмутазы и гена PARP, что хорошо согласуется с представлением о ведущей роли митохондриального супероксида в формировании поздних осложнений СД [3].
Крайне важным является вопрос о возможности профилактики или лечения ДПН путем нормализации углеводного обмена при использовании интенсивной терапии СД с ведением больных в состоянии, близком к нормогликемии. Результаты многолетнего наблюдения за больными 1 типом (DCCT) и 2 типом (UKPDS) CД, которым проводилась интенсивная инсулинотерапия, не показали возможность предотвращать развитие, а тем более приводить к обратному регрессу ДПН. Здесь следует вспомнить о феномене «гипергликемической памяти», который показан в экспериментальной работе, когда у собак сначала вызывали СД, а затем нормализовали углеводный обмен. Несмотря на ликвидацию СД у экспериментальных животных все равно развивались поздние осложнения. Таким образом, только нормализация углеводного обмена является явно недостаточной при ДПН, хотя достижение так называемых «целевых цифр» тощаковой и постпрандиальной гликемии приоритетно.
В настоящее время не вызывает сомнения необходимость наряду с нормализацией углеводного обмена проведения патогенетической терапии ДПН. Существуют две стратегические возможности воздействовать на метаболические нарушения при ДПН: уменьшение выраженности оксидативного стресса с помощью антиоксидантов и уменьшение концентрации промежуточных продуктов гексозоаминового пути утилизации глюкозы через активацию фермента транскетолазы, которая направляет их в пентозно-эритрозный шунт. Активность фермента транскетолазы, который является конституциональным и у человека не имеет полиморфизма, зависит только от содержания в организме тиамина.
Антиоксидантные препараты уменьшают выраженность оксидативного стресса, уменьшая содержание свободных радикалов в плазме и цитоплазме клеток, улучшают реологические свойства крови и нормализуют эндотелий-зависимые реакции сосудистой стенки. Основными антиоксидантными препаратами, используемыми для лечения ДПН в России, являются Альфа-липоевая кислота (АЛК) и Танакан (препарат из экстракта листьев Гингко Билоба — EGb761).
Альфа-липоевая (тиоктовая) кислота является мощным естественным жирорастворимым антиоксидантом. Ее способность действовать в качестве ловушки свободных радикалов многократно подтверждена в экспериментальных и клинических исследованиях [4]. Показано, что введение АЛК приводит к улучшению эндоневрального кровотока, снижению содержания фактора агрегации тромбоцитов, увеличению содержания оксида азота и активации синтеза белков теплового шока, повышению синтеза фактора роста нервов. АЛК улучшает как сосудистое обеспечение нервных волокон, так и их метаболизм. Эффективность АЛК при ДПН была показана в целом ряде клинических исследований, проведенных в рамках доказательной медицины (табл.).
Наибольшее влияние на применение АЛК для лечения ДПН оказало исследование ALADIN, проведенное под руководством известного немецкого специалиста Дана Циглера, так как в нем впервые был показан дозозависимый эффект тиоктовой кислоты при ДПН. Стало ясно, что небольшие дозы АЛК, которые использовались в исследованиях до этого (от 50 до 300 мг), неспособны привести к уменьшению симптомов ДПН, и назначать дозу препарата менее 600 мг нецелесообразно. Другой важный факт заключался в том, что дозы 600 мг и 1200 мг препарата при внутривенном введении оказывают аналогичный эффект. В этой связи понятно, что не следует увеличивать дозу внутривенного введения АЛК сверх 600 мг [5].
Целый ряд особенностей отличало исследование SYDNEY 1, которое проводилось в России у 120 больных: 60 больных получали 600 мг АЛК внутривенно и 60 больных получали внутривенно раствор плацебо в течение 15 дней. В исследование включали больных с выраженной позитивной невропатической симптоматикой (боль, жжение, парестезии, онемение), имевших исходный уровень симптоматики 7,5 балла по шкале TSS (Total Symptom Score), тогда как в предыдущих исследованиях исходный уровень составлял 5,0 балла. В течение первой недели все пациенты получали плацебо, и больные, чье состояние по шкале TSS улучшалось, из исследования исключались, что позволило отсеять плацебо-респондеров. Лечение проводилось в условиях стационара, что обеспечивало постоянный контроль гликемии, соблюдение диеты, стандартные физические нагрузки и хороший контроль СД. В исследовании SYDNEY I было показано достоверное улучшение самочувствия больных ДПН (по шкале TSS) и уменьшение симптомов невропатии на фоне инфузионной терапии АЛК.
Подводя итог всем исследованиям, можно отметить, что улучшение, которое наблюдалось у больных с ДПН при назначении АЛК, касалось позитивной невропатической симптоматики (ощущение боли, жжения, онемения и парестезий), негативной невропатической симптоматики (неврологического дефицита — снижение чувствительности всех модальностей, рефлексов на ногах и силы мышц ног) и данных электрофизиологических исследований (электромиография, количественное сенсорное и автономное тестирование, вариабельность сердечного ритма). Это заключение подтверждено при проведении метаанализа четырех исследований эффективности АЛК при ДПН, в которых тиоктовая кислота вводилась внутривенно капельно в дозе 600 мг в течение 3 недель (ALADIN, ALADIN III, SYDNEY I и NATHAN II), что позволило сравнить группу из 716 больных ДПН, получавших АЛК, и группу из 542 больных ДПН, получавших плацебо. Снижение TSS более чем на 50% отмечено у 52,7% больных, получавших АЛК, и у 36,7% больных в группе плацебо (p
И. А. Строков, кандидат медицинских наук, доцент
К. И. Строков
Ж. А. Афонина
ММА им. И. М. Сеченова, РМАПО, Москва
Согласно статистике, в России зафиксировано 2,5 миллиона больных сахарным диабетом (СД), неофициальная же цифра гораздо выше. Для успешного лечения любой болезни очень важна ранняя постановка диагноза. Для лечения СД это важно вдвойне, так как существует высокий риск развития осложнений, вызванных плохим контролем сахара в крови. Врачи подчеркивают необходимость и важность ежедневного самоконтроля больных СД.
В настоящее время пациент сам, в домашних условиях, имеет возможность измерять уровень сахара и делать это довольно часто. Если несколько лет назад дозу инсулина подбирал врач в больнице один раз в год, то теперь необходимую дозу инсулина в соответствии с количеством сахара в крови пациент подбирает себе сам несколько раз в день.
Как он может осуществить это правильно? Нужны показатели, на которые он мог бы ориентироваться. Больной сам не в состоянии заметить, что у него высокий или низкий уровень сахара в крови. Для определения текущего состояния служат специальные приборы — глюкометры — измерители уровня сахара.
Развитие современных технологий позволило компании Bayer Diabetes Care выпустить на рынок новый, уникальный и инновационный продукт, отличающийся высокой точностью.
Глюкометр Contour TS не требует специальной процедуры распознавания тест-полоски, так называемого кодирования. Технологии, заложенные в Contour TS, позволяют прибору каждый раз, когда вставляется тест-полоска, кодироваться автоматически, тем самым устраняется частый источник ошибок. Еще один позитивный фактор, благодаря которому обеспечиваются достоверные результаты измерений, заключается в улучшенной технологии. Новый глюкометр упрощает жизнь больного, помогает избежать технической погрешности, позволяя пациенту получать точные показатели, контролировать состояние болезни, шаг за шагом приближаясь к уровню жизни здорового человека. Важно, чтобы не диабет управлял больным, а больной управлял диабетом.
Лечение болевой формы диабетической полинейропатии
Диабетическая дистальная симметричная сенсорно-моторная полинейропатия (ДПН) — самый частый вариант диабетической нейропатии, который выявляется более чем у 50% больных с сахарным диабетом (СД) 1-го и 2-го типа.
Диабетическая дистальная симметричная сенсорно-моторная полинейропатия (ДПН) — самый частый вариант диабетической нейропатии, который выявляется более чем у 50% больных с сахарным диабетом (СД) 1-го и 2-го типа [1]. ДПН является второй по частоте встречаемости причиной нейропатической боли (НБ). Распространенность ДПН варьирует в зависимости от используемых диагностических критериев. Частота нейропатии, диагностируемой на основании симптомов, составляет около 25%, а при проведении электронейромиографического исследования — 100% у больных СД [2].
Диагноз ДПН основывается на тщательно собранном анамнезе, неврологическом обследовании, электрофизиологическом исследовании. Типичными симптомами являются ощущение «бегания мурашек», жжения, боли в голенях и стопах, ночные судороги мышц. При неврологическом обследовании выявляются ослабление ахилловых рефлексов, нарушение чувствительности по типу «носков» и «перчаток», снижение проприоцептивной чувствительности. При несвоевременно начатом лечении и неэффективности терапии развиваются такие осложнения ДПН, как язвы стоп, которые могут приводить к некрозу, гангрене (диабетическая стопа) и часто к ампутациям. Пациенты с СД нуждаются в ежегодном неврологическом и клиническом обследовании стопы [3].
Общепризнано, что основной причиной развития ДПН является повышенный уровень глюкозы [4]. Соответственно, единственным подтвержденным методом лечения, способным замедлять и даже в некоторой степени обращать прогрессирование ДПН, является хороший контроль уровня гликемии у больных с инсулинзависимым СД. У пациентов с интенсивной терапией СД (3 или более инъекции инсулина в день либо выполнение непрерывной подкожной инфузии инсулина с помощью дозатора инсулина (уровень HbA1c в диапазоне 6,5–7,5)) наблюдалось достоверное снижение риска развития микрососудистых осложнений и нейропатии [5]. Интенсивное лечение сульфонилмочевинами пациентов с инсулинонезависимым типом СД также приводило к снижению частоты и прогрессирования нейропатии [6]. Однако только достижение нормогликемии не способно быстро ликвидировать клинические проявления ДПН. В связи с этим требуется дополнительное патогенетическое и симптоматическое лечение, особенно для купирования болевого синдрома.
К препаратам патогенетического действия относится альфа-липоевая (тиоктовая) кислота (Эспа-липон, Тиоктацид, Тиогамма, Тиолепта). Эти препараты являются золотым стандартом патогенетического лечения ДПН. Альфа-липоевая кислота является мощным липофильным антиоксидантом. Тиоктовая кислота, накапливаясь в нервных волокнах, снижает содержание свободных радикалов; увеличивает эндоневральный кровоток; нормализует содержание NO, регулятора расслабления сосудистой стенки (если его много, как при СД, то он начинает действовать как свободный радикал); улучшает эндотелиальную функцию; снижает уровень общего холестерина, увеличивает уровень антиатерогенной фракции липопротеинов высокой плотности. В ряде исследований показано, что применение альфа-липоевой кислоты в дозе 600 мг/день в/в или перорально в течение от трех недель до шести месяцев уменьшает в клинически значимой степени главные симптомы ДПН, включая боль, парестезии и онемение [7, 8]. Оптимальным считается назначение в начале лечения внутривенного капельного введения альфа-липоевой кислоты (600 мг на 200 мл физиологического раствора) в течение 3 недель (15 капельниц) с последующим приемом 600 мг препарата в виде таблеток (один раз в день за 30–40 минут до еды) в течение 1–2 месяцев.
К препаратам, которые улучшают метаболизм пораженных нервных структур, традиционно относятся витамины группы B, что обусловлено их нейротропными свойствами. Витамин B1 участвует в синтезе ацетилхолина, а В6 — в синтезе нейромедиаторов, передаче возбуждения. Витамин В12 улучшает трофику периферических нервов. Показана высокая эффективность препарата Мильгамма драже в комплексном лечении ДПН. В его состав входят 100 мг бенфотиамина и 100 мг пиридоксина. Препарат назначается по одному драже 2–3 раза в сутки в течение 3–5 недель. Важно, что Мильгамма содержит бенфотиамин, липидорастворимость которого является причиной достижения высокой концентрации тиамина в крови и тканях.
Данные об эффективности и профиле безопасности позволяют рассматривать альфа-липоевую кислоту и бенфотиамин как препараты первой линии патогенетически ориентированной терапии диабетической полинейропатии [9].
В двух мультицентровых плацебо-контролируемых исследованиях 1335 пациентов с ДПН показано, что прием ацетил-L-карнитина в дозе 1000 мг 3 раза в день в течение 6 и 12 месяцев значительно уменьшал симптоматику ДПН [10].
Направление патогенетической терапии является чрезвычайно важным и во многом предопределяет прогноз. Однако лечение проводится длительными курсами и не всегда сопровождается быстрым очевидным клиническим улучшением. В то же время даже при негрубой ДПН может иметь место выраженный болевой синдром, приводя к нарушениям сна, депрессии, тревоге и социальной дезадаптации. Именно поэтому параллельно с патогенетической терапией чрезвычайно важно проводить своевременную симптоматическую терапию НБ.
Хочется сразу подчеркнуть, что простые анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты в лечении болей при ДПН не рекомендуются из-за их неэффективности [11]. К сожалению, в мире более 60% больных с НБ по-прежнему получают эти препараты, что недопустимо и чрезвычайно опасно при длительном применении (осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), печени и крови). Основными группами препаратов для лечения НБ при ДПН являются: антидепрессанты, антиконвульсанты, опиоиды, антиаритмические средства, средства местного действия.
Трициклические антидепрессанты (ТЦА) стали одними из первых препаратов, которые продемонстрировали свою эффективность в лечении пациентов с НБ [12]. Тем не менее в России зарегистрирован только один ТЦА — амитриптилин, который используется для лечения НБ (постгерпетическая невралгия, ДПН). Считается, что обезболивающее действие ТЦА связано с ингибированием ими обратного захвата серотонина и норадреналина, следствием чего является усиление нисходящей активности норадренергических и серотонинергических систем, оказывающих тормозящее влияние на проведение болевых импульсов по ноцицептивным путям в ЦНС.
Помимо блокирования обратного захвата серотонина и норадреналина ТЦА блокируют альфа1-адренергические, Н1-гистаминовые, М-холинергические рецепторы, что обусловливает целый ряд противопоказаний и побочных эффектов, ограничивающих их применение. Среди побочных эффектов наблюдаются нарушение зрения, сухость во рту, синусовая тахикардия, запор, задержка мочи, спутанность сознания и/или нарушение памяти (антихолинергические эффекты); седативный эффект, сонливость, увеличение веса (Н1-гистаминовые эффекты); ортостатическая гипотензия, головокружение, тахикардия (альфа1-адренергические эффекты) [13]. ТЦА противопоказаны больным с острым и подострым инфарктом миокарда, с нарушением внутрижелудочковой проводимости, с закрытоугольной глаукомой, принимающими ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО). Эти препараты следует применять с осторожностью пациентам с ишемической болезнью сердца (ИБС), аритмией, артериальной гипертонией, после инсульта, а также с задержкой мочи или вегетативной недостаточностью. Данное обстоятельство существенно ограничивает применение ТЦА в общемедицинской практике.
Эффективность применения ТЦА (амитриптилин, дезипрамин, кломипрамин, имипрамин) при лечении болевой формы ДПН показана в ряде рандомизированных плацебо-контролируемых исследований [14]. Наиболее распространенными препаратами этой группы, применяемыми для лечения болевых полинейропатий, являются амитриптилин и имипрамин [15]. Наиболее широко используется амитриптилин. Начальная доза препарата составляет 10–12,5 мг на ночь, затем дозу постепенно увеличивают на 10–25 мг каждые 7 дней до достижения эффекта (максимально до 150 мг/сут). Суточную дозу принимают однократно на ночь или дробят на 2–3 приема. При сопутствующей депрессии обычно требуется назначение более высоких доз препарата. При непереносимости амитриптилина возможно назначение других ТЦА, например имипрамина или кломипрамина. Пробное лечение антидепрессантами должно продолжаться как минимум 6–8 недель, при этом максимально переносимую дозу пациент должен принимать не менее 1–2 недель. Хотя амитриптилин эффективен примерно у 70% больных с НБ, выраженные побочные эффекты ограничивают его применение. Перед назначением любого ТЦА обязательно предварительное проведение ЭКГ, особенно у лиц старше 40 лет.
При плохой переносимости ТЦА возможно применение тетрациклических антидепрессантов (например, мапротилина, 25–100 мг/сут) или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) (венлафаксина, 150–225 мг/сут, или дулоксетина, 60–120 мг/сут) [16]. Эффективность венлафаксина неоднократно доказана в ходе исследований, включавших пациентов с ДПН [17, 18], при этом у него отсутствуют постсинаптические эффекты, свойственные для ТЦА (действие на М-холинорецепторы, альфа-адренергические и гистаминовые рецепторы). Это делает препарат более безопасным, чем ТЦА. Наступление противоболевого эффекта отмечено уже на второй неделе терапии [19].
Таким образом, венлафаксин является эффективным, безопасным, хорошо переносимым лекарственным средством при лечении ДПН. В трех мультицентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях длительностью от 12 до 13 недель показана эффективность применения дулоксетина в дозе от 60 до 120 мг/сут у больных с болевой ДПН. В результате исследований обнаружено 50% снижение интенсивности боли при лечении дулоксетином (вне зависимости от применяемой дозы) у 41% больных, по сравнению с 24% пациентов, принимавших плацебо [20].
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) (флуоксетин, пароксетин, сертралин, циталопрам, эсциталопрам) вызывают меньше побочных действий, но оказывают менее отчетливый противоболевой эффект, что, возможно, объясняется отсутствием прямого влияния на норадренергическую передачу. Они показаны, главным образом, в тех случаях, когда боль связана с депрессией, а больной плохо переносит другие антидепрессанты [16].
Поскольку НБ часто сопровождается депрессией, актуальным является выбор препарата, эффективно воздействующего на это психопатологическое состояние и обладающего хорошим профилем безопасности. Одним из таких препаратов является пипофезин (Азафен) [21]. Механизм антидепрессивного действия основан на неизбирательном ингибировании обратного захвата серотонина и норадреналина, что приводит к увеличению их концентрации в ЦНС. Препарат не обладает кардиотоксическими свойствами. В связи с отсутствием холинолитического действия Азафен можно назначать больным глаукомой и другими заболеваниями, при которых противопоказано применение препаратов, обладающих холинолитической активностью, в том числе имипрамина и амитриптилина. Отсутствие выраженных побочных явлений позволяет назначать препарат больным с соматическими заболеваниями и лицам пожилого возраста, прежде всего, в амбулаторной практике.
Среди антиконвульсантов, применяемых при лечении болевой ДПН, наиболее эффективными являются габапентин (Нейронтин) и прегабалин (Лирика) [22, 23]. Механизм действия габапентина и прегабалина, по-видимому, основан на способности связываться с альфа-2-дельта-субъединицами потенциалзависимых кальциевых каналов периферических сенсорных нейронов. Это приводит к снижению входа кальция в пресинаптический нейрон, в результате чего уменьшается высвобождение главных медиаторов боли (глутамата, норадреналина и субстанции Р) перевозбужденными нейронами, что сопровождается редукцией болевого синдрома. Оба препарата обладают хорошей переносимостью и высокой эффективностью, наблюдаемой уже на 1-й неделе лечения. Наиболее частыми побочными эффектами являются головокружение и сонливость. Начальная доза габапентина — 100–300 мг на ночь. Затем суточную дозу постепенно увеличивают каждые 3–5 дней на 100–300 мг, переходя на трехкратный прием.
Средняя эффективная доза составляет 1800 мг/сут (600 мг 3 раза в день), максимальная — 3600 мг/сут. На титрование дозы габапентина может уйти от 2 до 8 недель. Прежде чем делать вывод о неэффективности препарата, его максимально переносимую дозу следует принимать 1–2 недели. По показателям эффективности и безопасности прегабалин примерно соответствует габапентину, но в отличие от габапентина обладает линейной фармакокинетикой, что обеспечивает предсказуемость изменений концентрации препарата в плазме крови при изменении дозы. Диапазон суточных доз преагабалина — 150–600 мг/сут в 2 приема.
При лечении болевой ДПН стартовая доза может составлять 150 мг/сут. В зависимости от эффекта и переносимости дозу можно увеличить до 300 мг/сут через 3–7 дней. При необходимости можно увеличить дозу до максимальной (600 мг/сут) через 7-дневный интервал. В соответствии с опытом применения препарата, при необходимости прекращения приема рекомендуется постепенно снижать дозу в течение недели. Прегабалин быстрее всасывается в кровь и обладает более высокой биодоступностью (90%) по сравнению с габапентином (33–66%). Вследствие этого препарат эффективен в меньших дозах и обладает меньшей частотой и выраженностью побочных эффектов, в особенности седации [22, 23].
Использование опиоидов для лечения болевых синдромов возможно только при отсутствии эффекта от других препаратов. Среди опиоидов наиболее эффективными при лечении болевой ДПН оказались оксикодон в дозе 37–60 мг/сут [24] и трамадол (препарат, обладающий низкой аффинностью к опиоидным μ-рецепторам и одновременно являющийся ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина). Лечение трамадолом начинают с дозы 50 мг на ночь (или 25 мг 2 раза в день), спустя 5–7 дней дозу увеличивают до 100 мг/сут. При необходимости дозу повышают до 100 мг 2–4 раза в день. Пробное лечение трамадолом должно продолжаться не менее 4 недель [25]. Опиоиды ценятся за их болеутоляющие свойства, но препараты этого класса вызывают в организме и чрезвычайно выраженные и опасные побочные эффекты.
Комбинация трамадола с парацетамолом (Залдиар) позволяет снизить дозу трамадола и тем самым риск побочного действия, не жертвуя анальгетическим эффектом [26]. При комбинации двух указанных препаратов, обладающих разным механизмом действия (механизм анальгетического эффекта парацетамола может быть связан с ингибирующим эффектом на центральный синтез простагландинов, возможно, за счет торможения ЦОГ-3), возникает эффект синергизма. Адекватное обезболивание при приеме комплекса препаратов наблюдается в 1,5–3 раза чаще, чем при применении каждого из соединений в соответствующих дозах.
Кроме того, для парацетамола и трамадола характерен взаимодополняющий фармакокинетический профиль, благодаря которому препарат быстро начинает действие — уже через 15–20 минут (за счет парацетамола) и длительное время поддерживает анальгетический эффект (за счет трамадола) [26]. В состав Залдиара входит низкая доза трамадола (в одной таблетке содержится 37,5 мг трамадола и 325 мг парацетамола), поэтому побочные эффекты при его применении возникают реже, чем при применении трамадола. Назначение препарата не требует длительного титрования дозы, лечение может быть начато с дозы 1–2 таблетки в день, в последующем доза может быть повышена до 4 таблеток в сутки.
Пероральный антиаритмический препарат мексилетин также относится к анестетикам. Считается, что мексилетин блокирует натриевые каналы, таким образом стабилизируя мембрану нейронов и блокируя передачу болевых импульсов. Испытания по применению мексилетина при НБ дают противоречивые результаты. В ряде случаев мексилетин значительно уменьшает боль, особенно при его применении в высоких дозах. Однако при этом чаще возникают побочные эффекты, в частности со стороны ЖКТ. Препарат следует применять с осторожностью при наличии в анамнезе сердечной патологии или выявлении нарушений при ЭКГ-исследовании [27].
В ряде исследований было показано, что применение местных анестетиков (кремов, гелей и пластыря (Версатис) с 5-процентным содержанием лидокаина или препаратов на основе экстрактов жгучего перца — капсаицина) было эффективным при лечении болевой формы ДПН [27, 28]. Эффект лидокаина основан на блокировании транспорта ионов натрия через мембрану периферических нейронов, в результате чего происходит стабилизация клеточной мембраны, замедляется распространение потенциала действия, а следовательно, уменьшается боль. Из побочных эффектов может наблюдаться местное раздражение кожи в области нанесения, которое чаще всего незначительно и быстро проходит. Действие препаратов капсаицина основано на истощении запасов субстанции Р в терминалях сенсорных волокон. Жжение, покраснение и зуд в месте нанесения являются наиболее частыми побочными эффектами, часто отмечается усиление боли при первом нанесении препарата.
Тем не менее ни одно лекарственное средство нельзя рассматривать в качестве единственного препарата для лечения боли при ДПН [29]. Нередки случаи, когда применение любого из перечисленных выше средств оказывается недостаточно эффективным и возникает потребность в комбинации препаратов. Поэтому хотя число одновременно принимаемых пациентом лекарственных средств по общему правилу следует стараться ограничивать, но в большинстве случаев НБ при ДПН удается адекватно контролировать лишь с помощью комбинации двух и более препаратов. Нерационально сразу же назначать комбинацию нескольких средств: первоначально следует испробовать один препарат, и лишь убедившись, что в переносимых данным пациентом дозах он оказывает лишь частичный эффект, к нему следует присоединить следующее средство, которое, как правило, обладает иным механизмом действия.
В клинической практике часто комбинируют антидепрессант с антиконвульсантом, антиконвульсант с трамадолом или Залдиаром. Рекомендуется избегать сочетания трамадола (особенно больших доз) с ИМАО, СИОЗС и СИОЗСН, так как подобная комбинация может спровоцировать серотониновый синдром. С осторожностью трамадол следует назначать в комбинации с трициклическими антидепрессантами (учитывая риск серотонинового синдрома) [30].
Нефармакологические методы лечения ДПН включают в себя психотерапию, бальнеотерапию, гипербарическую оксигенацию (1,2–2 атм.), фототерапию, магнитотерапию, электрофорез, диадинамические токи, электростимуляцию паретичных мышц, чрескожную электронейростимуляцию, иглорефлексотерапию. Противопоказанием к их применению является тяжелое состояние больного, обусловленное соматической патологией и/или тяжелая декомпенсация метаболизма. Рядом авторов показана высокая эффективность электростимуляции спинного мозга, используемой для лечения болевой диабетической нейропатии [31]. Как правило, имплантацию стимуляторов производят у пациентов с рефрактерными к фармакотерапии болевыми синдромами.
В заключение следует заметить, что лечение каждого пациента должно быть индивидуальным с учетом клинических особенностей, а также наличия коморбидных заболеваний (тревоги, депрессии, заболеваний внутренних органов и т. д.). При выборе лекарственных препаратов, помимо непосредственного анальгетического эффекта, должны быть учтены другие положительные эффекты выбранного препарата (уменьшение уровней тревоги, депрессии, улучшение сна и настроения), а также его переносимость и возможность развития серьезных осложнений.
Ряд авторов в качестве препаратов первого ряда при лечении болевых форм полинейропатий рекомендуют ТЦА и габапентин или прегабалин. К препаратам второго ряда относят СИОЗСН — венлафаксин и дулоксетин. Они обладают меньшей эффективностью, но более безопасны, имеют меньше противопоказаний по сравнению с ТЦА, и им должно быть отдано предпочтение при лечении больных с сердечно-сосудистыми факторами риска. Препараты третьей линии включают в себя опиоиды. К препаратам с более слабым эффектом относятся капсаицин, мексилетин, окскарбазепин, СИОЗС, топиромат, мемантин, миансерин [32].
Литература
*Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, **МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, Москва