Транзиторная гипогликемия новорожденных что это
Транзиторная гипогликемия новорожденных что это
Поиск
Транзиторная гипогликемия новорожденных: этиология, критерии диагностики, профилактика и тактика коррекции в раннем неонатальном периоде
В статье приводятся данные зарубежной и отечественной литературы о современных подходах к диагностике транзиторной гипогликемии. Изложены современные методы лечения. Особое внимание уделено вопросам профилактики транзиторной гипогликемии.
Transient Hypoglycemia Newborn: Etiology, diagnostic criteria, prevention and tactics of correction in the early neonatal period
The article presents the foreign and domestic literature on contemporary approaches to the diagnosis of transient hypoglycemia. Modern methods of treatment described. Particular attention is paid to the prevention of transient hypoglycemia.
Распространенность гипогликемии: 1,5-3 случая на 1000 новорожденных; в группах высокого риска распространенность во много раз выше. Транзиторная гипогликемия отмечается у двух из трех недоношенных маловесных новорожденных. Транзиторная гипогликемия наблюдается также у 80-90% детей, родившихся от матерей, больных инсулинзависимым сахарным диабетом или перенесших диабет беременных. У 10-20% детей из групп высокого риска развивается стойкая тяжелая гипогликемия [2, 3]. В конце шестидесятых годов в литературе было описано 8 детей, рожденных от матерей с гестозами, у которых клинические признаки (апноэ, цианоз, кома, судороги) были связаны с уменьшением концентрации глюкозы и были купированы внутривенной ее инфузией. Кроме того, впоследствии у двух детей из этой группы развились тяжелые неврологические нарушения, а один ребенок погиб. Эти наблюдения послужили толчком к многочисленным исследованиям, целью которых являлось выявление критического уровня глюкозы и частоты гипогликемий [6, 9].
В доступных литературных источниках встречаются разночтения, касающиеся прежде всего вопроса, что считать гипогликемией. До 80-х годов критерием гипогликемии служили данные, полученные Cornblath М. и Reisner S.H., опубликованные в 1965 году. Они предложили считать гипогликемией уровень глюкозы менее 1,67 ммоль/л (30 мг%) в первые 72 часа, а затем 2,2 ммоль/л (40 мг%), а у недоношенных детей при рождении — 1,1 ммоль/л (20 мг%). Затем в середине-конце 80-х, основываясь на данных Lucas A. et al. (1981), Srinivasan G. et al. (1986), Heck L.J. и Erenburg A. (1987), гипогликемией стали считать уровень глюкозы менее 2,2 ммоль/л. Это произошло в силу целого ряда обстоятельств, в частности в связи с использованием «бумажных полос» для определения концентрации глюкозы крови. «Порог чувствительности» указанных тестов начинается именно с концентрации 2,2 ммоль/л [7, 12, 4].
Следующие методы (нейрофизиологический и катамнестического неврологического исследования) начали использовать с конца 80-х годов. Наиболее крупные исследования провели Lucas A. et al. в 1988 году. Исследование охватило 661 новорожденного ребенка. Дети наблюдались до 18 месяцев жизни. Произведена обширная статистическая обработка. В результате работы авторы пришли к мысли, что безопасным уровнем глюкозы у новорожденных детей необходимо считать уровень более 2,6 ммоль/л [8, 13, 4]. Комментируя эту работу, и в целом соглашаясь с выводами авторов, эксперты ВОЗ (1997) резюмируют: «Имеются недостаточные данные для того, чтобы определить безопасные уровни глюкозы для доношенных детей, находящихся на грудном вскармливании. Даже если пороговый уровень глюкозы будет установлен, то это не будет являться показанием для начала лечения детей с бессимптомной гипогликемией, так как неизвестны уровни альтернативных источников энергии (кетоновых тел, лактата, жирных кислот) для мозга. В случае симптоматической гипогликемии у новорожденных и уровня глюкозы менее 2,6 ммоль/л лечение должно быть начато как можно быстрее, так как этот уровень коррелирует с возникновением неврологических нарушений».
Патогенез гипогликемии не совсем ясен. Определенную роль играет истощение запасов гликогена в печени. Эти запасы создаются в последние недели беременности; поэтому естественно, что эти запасы у недоношенных и у детей с внутриутробной гипотрофией незначительны. Создается неблагоприятная диспропорция (особенно у детей с гипотрофией) между весом, развитием функций печени, где происходит накопление гликогена, и деятельностью головного мозга, потребляющего практически только глюкозу. Гипоксия плода и новорожденного еще более снижает и без того незначительные запасы гликогена.
Внутриутробно плод не продуцирует глюкозу, у него нет глюконеогенеза, и вся глюкоза плода — материнская. Считается, что плод получает глюкозу со скоростью примерно 5-6 мг/кг/мин. и 80% его энергетических потребностей покрывается именно за счет глюкозы; 20% энергетических потребностей плод черпает из поступающих от матери лактата, аминокислот, глицерола, короткоцепочечных жирных кислот. Инсулин, глюкагон, соматостатин, гормон роста через плаценту не проникают. Известно, что гипергликемия матери, приводя к повышению уровня глюкозы в крови плода (уровень глюкозы в плазме плода составляет примерно 70% от ее уровня в крови матери), повышает синтез его организмом инсулина, но не влияет на активность синтеза глюкагона и гормона роста [9, 10, 11].
При интерпретации полученных данных необходимо учитывать некоторые моменты, которые могут искажать истинный уровень глюкозы: метод определения, место забора и сопутствующие состояния. Установлено, что артериальная кровь имеет более высокие концентрации глюкозы, чем венозная кровь. Если имеются нарушения микроциркуляции, то концентрация глюкозы в капиллярной крови может быть существенно изменена [4, 7, 12]. Известно, что уровень глюкозы в плазме крови в среднем на 18% выше, чем в цельной крови, поэтому величина гематокрита существенно влияет на этот показатель. Особенно это актуально для новорожденных, учитывая их склонность к полицитемии (Aynsley-Green А., 1991).
Гипербилирубинемия, повышение уровня мочевой кислоты и гемолиз также приводят к ложному занижению концентрации глюкозы, особенно если используются бумажные тесты (Fox R.E. и Redstone D., 1976), поэтому считают, что при их использовании имеется только 75-85% достоверных результатов, и предпочтительнее использовать биохимические методы.
Необходимо помнить, что бумажные скрининг-тесты при гипербилирубинемии показывают несколько занижены уровни гликемии, а потому требуют подтверждения путем определения глюкозы в плазме или сыворотке крови биохимическими методами [2, 5]. В то же время при определении уровня глюкозы в плазме получают величины гликемии на 14% более высокие, чем при определении в цельной крови. При определении гликемии в капиллярной крови, взятой из пятки новорожденного, необходим предварительный 15-минутный ее подогрев и немедленное помещение капилляра с кровью на лед; несоблюдение этих условий за час приведет к снижению гликемии на 1 ммоль/л. Особенно часто отмечена гипогликемия у охлажденных детей. Показано, что если ректальная температура у новорожденных ниже 35°С, то гипогликемия встречается у 57% детей [10, 11].
Клиническая классификация неонатальных гипогликемий
(Cornblath & Schwartz, 1993)
1. Ранняя неонатальная гипогликемия (первые 6-12 часов жизни).
Группа риска: дети с ЗВУР, от матерей с сахарным диабетом, тяжелой ГБН или асфиксией.
2. Классическая транзиторная гипогликемия (12-48 часов жизни).
Группа риска: недоношенные, дети с ЗВУР, близнецы, полицитемия.
3. Вторичная гипогликемия (независимо от возраста).
Группа риска: сепсис, нарушения температурного режима, внезапное прекращение инфузий глюкозы, кровоизлияния в надпочечники, поражения нервной системы, у детей, матери которых перед родами принимали антидиабетические препараты, глюкокортикоиды, салицилаты.
4. Персистирующая гипогликемия (после 7 суток жизни).
a. дефицит гормонов;
c. болезни, связанные с нарушением синтеза аминокислот;
d. болезни, связанные с нарушением окисления жирных кислот;
e. болезни, связанные с нарушением образования глюкозы печенью.
Клинические проявления гипогликемии неспецифичны и часто первым клиническим признаком гипогликемии у новорожденных детей являются судороги. Среди часто диагностируемых состояний у новорожденных детей отмечают
Очень важно отличить гипогликемию от других заболеваний, проявляющихся такими же симптомами, — сепсиса, асфиксии, кровоизлияния в желудочки мозга, врожденных пороков сердца, последствий медикаментозного лечения матери [4, 12, 13].
Группы риска по гипогликемии. Гипогликемии, проявляющейся «симптоматическими» клиническими признаками, в основном подвержены следующие категории новорожденных:
Диагноз. Общепринятым мнением является, что у детей из групп риска первое определение глюкозы в крови должно быть сделано через 30 минут после рождения, а далее каждые 3 часа в течение первых двух суток. В последующие трое суток каждые 6 часов, а начиная с 5-х суток жизни — 2 раза в сутки. Связано это с тем, что чаще всего низкие концентрации глюкозы наблюдаются в первые трое суток (табл. 3). В некоторых клиниках существует «правило четверок» — в группах повышенного риска неонатальной гипогликемии уровни глюкозы определяются после рождения 4 раза с интервалом 1/2 часа, далее — 4 раза с интервалом 1 час, 4 раза — 2 часа, 4 раза — 3 часа, 4 раза — 4 часа, и затем — 2 раза в сутки до конца 5-х суток.
Время выявления гипогликемий у новорожденных (Alet H. еt al., 1987)
% детей с выявленной гипогликемией от общего числа детей
Транзиторная гипогликемия новорожденных что это
Глюкоза является основным источником энергии для центральной нервной системы (ЦНС) уже с периода внутриутробного развития. Примерно 90% глюкозы, циркулирующей в крови плода, участвует в окислительных биохимических реакциях в ткани мозга. Депонирование углеводов в ЦНС отсутствует, в связи с чем важным условием нормального церебрального энергетического метаболизма является регулярный транспорт глюкозы в нервную ткань. Ферментативные системы глюконеогенеза и гликогенолиза в эмбриональном периоде неактивны, поэтому энергетическая потребность плода обеспечивается глюкозой, поступающей от матери трансплацентарно по градиенту концентрации со скоростью 4–6 мг/кг/мин (7 г/кг/сут). Гликемия плода составляет 60–80% от концентрации глюкозы в крови беременной женщины [1–3].
После рождения нормогликемия обеспечивается энтеральным потреблением углеводов (лактоза грудного молока) и собственной эндогенной продукцией глюкозы (печеночный глюконеогенез, гликогенолиз). Следует отметить, что даже у здоровых доношенных новорожденных биохимические пути синтеза глюкозы активизируются в течение первых 2–3 дней жизни и продолжают формироваться на протяжении последующих нескольких недель (физиологическая незрелость гомеостаза углеводов). По данным литературы, половина здоровых новорожденных в первые 8–12 ч после рождения не способны удерживать голодовой нормальный уровень глюкозы в плазме [4]. Использование же альтернативных источников энергии (кетоновые тела, аминокислоты, лактат, глицерин, короткоцепочечные жирные кислоты и др.) в неонатальном периоде ограничено в связи с незрелостью ферментативных систем. Кроме того, существует ряд перинатальных факторов, приводящих к пролонгированию гипогликемии. К ним относятся перинатальная асфиксия, сахарный диабет у беременной, недоношенность, задержка внутриутробного развития (ЗВУР), прием некоторых медикаментов и др. В ряде случаев персистирование гипогликемии может быть обусловлено врожденными нарушениями обмена веществ, ферментопатиями или дисфункцией эндокринных желез, так как метаболизм глюкозы осуществляется с участием различных ферментов и регулируется гормонами (инсулин, глюкагон, кортизол, адреналин и др.). Указанные обстоятельства обусловливают высокую частоту встречаемости гипогликемий у новорожденных (1–5 случаев на 1000 живорожденных, не относящихся к группам риска) [4].
Влияние низкого уровня глюкозы на развитие нервной системы детей активно дискутируется. Многочисленные исследования показывают, что гипогликемии в неонатальном периоде приводят к различным неврологическим нарушениям в постнатальной жизни (судорожный синдром, задержка психомоторного развития, сниженные показатели IQ, нарушение когнитивных функций и др.) [3, 5–8]. Это связано с повреждающим действием низкого уровня глюкозы на нейроны головного мозга.
Дефицит глюкозы в ЦНС увеличивает продукцию лактата, способствует развитию тканевого ацидоза, снижению уровня креатинфосфата и АТФ в клетках мозга. Вследствие этого возникают деполяризация мембраны нейрона и тканевые электролитные нарушения – поступление калия в экстрацеллюлярное пространство и внутриклеточное повышение уровня натрия, хлорида и кальция. Указанные изменения приводят к аккумуляции жидкости в нейронах, высвобождению свободных радикалов, активации простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов, развиваются отек нейронов, атрофия глиальных клеток и демиелинизация белого вещества. Спазм сосудов, обусловленный повышенным содержанием внутриклеточного кальция, усугубляет гипоксию ткани мозга, что в конечном итоге приводит к необратимому повреждению мембран клеток и селективной гибели нейронов [1, 3, 5–9].
По мнению ряда авторов, поражение ЦНС при гипогликемии и развитие нейронального некроза обусловлено нарастанием содержания нейромодулятора глутамата с последующей активацией и увеличением количества функциональных NMDA-рецепторов. Сопутствующие изменения в цикле трикарбоновых кислот приводят к нарушению окислительных процессов, нарастанию свободных радикалов, повреждению митохондриальных мембран и ДНК, снижению активности NADH-дегидрогеназы и количества АТФ. Кроме того, гипогликемия повышает чувствительность NMDA-рецепторов к действию глутамата, что в сочетании с нарушением митохондриального метаболизма приводит к активации клеточных фосфолипаз и протеаз и нарушению синаптической передачи. Конечным результатом указанных процессов являются изменение трансмембранных ионных потоков, нарушение процесса ветвления дендритов, активация апоптоза, гибель нейронов и последующее развитие метаболической (гипогликемической) энцефалопатии. Важно, что для развития незрелого мозга решающее значение имеет нормальный уровень активности рецепторов NMDA, поэтому содержание глутамата коррелирует с выраженностью метаболических изменений в ЦНС в зависимости от гестационного возраста [2, 3].
Наиболее неблагоприятные последствия наблюдаются при одновременном воздействии гипогликемии и церебральной гипоксии. Механизмы развития патологических изменений в ЦНС при указанных состояниях практически идентичны, а при сочетании их отмечается синергическое взаимодействие. Анаэробный гликолиз, возникающий при гипоксии, усугубляет дефицит глюкозы в тканях мозга и ускоряет снижение содержания АТФ. Гипогликемия нарушает защитный эффект вазодилатации мозговых кровеносных сосудов, появляющийся при гипоксии в условиях нормального гомеостаза глюкозы. Кроме того, увеличение объемной скорости мозгового кровотока (защитный механизм при гипогликемии) в сочетании с гипоксией может приводить к риску кровоизлияния [3, 5–7, 9].
Согласно данным литературы, при неонатальных гипогликемиях в первую очередь повреждаются нейроны коры, стриарной системы и гиппокампа. В последующем у таких детей нарушаются когнитивные и сенсорные функции, формируются задержка моторного развития и поведенческие дефекты [1, 3, 5–9]. У 35–50% новорожденных с клиническими гипогликемиями и 20% младенцев с асимптомными гипогликемиями в последующем имеются различные неврологические проблемы [3].
По данным S. Chandran и соавт. [1], у новорожденных через 7 дней после гипогликемии при МРТ головного мозга визуализируются гиперинтенсивные сигналы в теменно-затылочной области. Эти изменения сочетаются с повышенным содержанием лактата и свободных жирных кислот в крови и с большой долей вероятности свидетельствуют о влиянии низкого уровня глюкозы на ЦНС.
В литературе представлены результаты изучения катамнеза доношенных детей без гипоксии при рождении, у которых имела место неонатальная гипогликемия. Полученные данные указывают на высокую частоту (до 90–94%) структурных изменений головного мозга (по данным МРТ) у этих пациентов в возрасте 1,5 года (кортикальные поражения, поражения базальных ганглиев и/или таламуса, признаки кровоизлияния в белое вещество, инфаркты в бассейне средней мозговой артерии) [1–3, 5]. У недоношенных детей на втором году жизни обнаружена корреляция между длительностью гипогликемии в неонатальном периоде и последующей патологией ЦНС. Так, младенцы с персистирующей гипогликемией (свыше 5 дней) в последующем имели задержку психомоторного развития, а также более высокую частоту детского церебрального паралича, чем недоношенные с кратковременным аналогичным снижением уровня глюкозы крови или однократным эпизодом тяжелой гипогликемии.
Важно подчеркнуть, что в большинстве случаев неонатальные гипогликемии протекают бессимптомно, даже при существенном снижении уровня глюкозы крови. Вместе с тем несколько когортных исследований, выполненных в разных странах, установили высокую частоту дефицита внимания и малой мозговой дисфункции у детей, имеющих в анамнезе бессимптомные гипогликемии [1, 3, 5]. Ряд авторов указывают на причастность тяжелой неонатальной гипогликемии к развитию судорожного синдрома в раннем детском возрасте [1–3, 5].
Все это определяет актуальность проблемы неонатальных гипогликемий. Цель настоящей публикации – представить обобщенные данные по тактике ведения новорожденных детей с низким содержанием глюкозы крови.
Гипогликемия новорожденного – это снижение концентрации глюкозы в крови 
Таблица 1. Гипогликемия новорожденных в МКБ-10
Клинические варианты гипогликемии у новорожденных
1. Бессимптомная гипогликемия (низкий уровень глюкозы в крови не проявляется клинической симптоматикой, возможны неблагоприятные отсроченные последствия).
2. Симптоматическая гипогликемия (низкий уровень глюкозы в крови сочетается с клиническими проявлениями).
NB ! Наиболее часто у новорожденных детей отмечаются бессимптомные гипогликемии.
Особенность клиники гипогликемии у новорожденных – неспецифичность симптомов (аналогичные проявления могут быть при других заболеваниях).
Дифференциально-диагностические признаки гипогликемии у новорожденного (триада Уиппла) [3, 5–7]:
– появление клинических симптомов при лабораторно низком уровне глюкозы крови;
– исчезновение этих симптомов при нормализации уровня гликемии;
– возобновление клинических симптомов при снижении уровня глюкозы крови.
Наиболее частые клинические симптомы при гипогликемии у новорожденного [3, 5, 6]:
– глазная симптоматика (круговые, плавающие движения глазных яблок, нистагм, снижение тонуса глазных мышц, исчезновение окулоцефального рефлекса);
– слабый высокочастотный пронзительный неэмоциональный крик;
– слабость, вялость, «бедность» движений;
– вялое сосание, срыгивания, анорексия;
– повышенная возбудимость, раздражительность;
– повышенный рефлекс Моро.
Менее частые симптомы при гипогликемии у новорожденного:
– периоральный, общий цианоз или акроцианоз;
– нестабильность температуры тела (склонность к гипотермии);
– тахикардия, тахипноэ, артериальная гипотензия;
– бледность кожи, повышенное потоотделение;
NB! Гипогликемия (даже бессимптомная) в периоде новорожденности без лечения может привести к необратимому повреждению головного мозга.
В зависимости от этиологии и патогенеза неонатальные гипогликемии могут быть транзиторными (преходящими) и персистирующими (стойкими).
Гипогликемии новорожденных
Общая информация
Краткое описание
Одобрены: Союзом педиатров России
Глюкоза крови является одним из компонентов внутренней среды организма и концентрация ее в крови поддерживается на относительно постоянном уровне. Из этого совершенно ясно, что обсуждаемая проблема неразрывно связана с учением о постоянстве внутренней среды организма.
Основоположником учения о постоянстве внутренней среды организма (гомеостазе) является Клод Бернар (1813-1878). Широко известна его формулировка: «Постоянство внутренней среды – залог свободной и независимой жизни», являющаяся актуальной и в настоящее время. В наиболее четком и ясном виде положения своего учения он сформулировал в 1871 году, незадолго до смерти. И вот уже более 130 лет различные научные школы разрабатывают проблемы, впервые сформулированные эти великим физиологом. Вот некоторые из них:
4. Бернар К. впервые описал развитие гипергликемии у больного постгеморрагическим шоком. [1,2]
В настоящее время гипогликемия и/или гипергликемия рассматривается как маркер остро развившегося критического состояния, зачастую отражающего его тяжесть и инсулиновую резистентность. Не последнюю роль в ее развитии играют контринсулярные гормоны, обеспечивающие регуляцию гомеостаза в норме и в условиях критического состояния. Вначале гипогликемия была описана у детей, рожденных от матерей с сахарным диабетом, поэтому повреждения связывали не только с нарушениями обмена глюкозы, но и с другими патогенетическими звеньями диабетической фетопатии.
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
— Подключено 300 клиник из 4 стран
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
Мне интересно! Свяжитесь со мной
Классификация
4. Персистирующая гипогликемия (после 7 суток жизни).
– сниженная чувствительность к АКТГ;
– синдром «дизрегуляции» β-клеток (низидиобластоз);
Заметим, что, конечно, не все патологические состояния, встречающиеся в неонатальный период и сопровождающиеся гипогликемией, учтены в данной классификации. Прежде всего, это относится к наследственным заболеваниям. В 2010 году Steward C.G. et al. [64] описали пациентов с синдромом Barth (Барта), у которых была отмечена глубокая гипогликемия в неонатальный период. Напомним, что это связанное с Х хромосомой, мультисистемное наследственное заболевание, описанное в 1983 году Barth PG et. al. [65]. Клинически синдром обычно характеризуется дилатационной кардиомиопатией, эндокардиальным фиброэластозом, задержкой роста, нейтропенией, органической ацидурией и т.д. Достаточно часто в семейном анамнезе имеются указания на выкидыши и мертворождения. Ген TAZ, прежде обозначаемый в научной литературе как tafazzin, расположен на Xq28.
Этиология и патогенез
У плода примерно 50% всей энергетической потребности организма обеспечивает глюкоза. Еще половину – аминокислоты и лактат. Глюкоза трансплацентарно попадает к плоду по градиенту концентрации, поэтому уровень глюкозы в плазме крови плода в норме составляет примерно 60-80% от концентрации глюкозы в плазме матери (беременной женщины).
Потребление глюкозы плодом достаточно высокое и составляет приблизительно 7 граммов на 1 килограмм веса в сутки, или 5 мг/кг в минуту. Указанная величина примерно равна эндогенному образованию глюкозы после рождения. Установлено, что ферментативные системы, участвующие в глюконеогенезе и гликогенолизе, имеются в печени плода, по крайней мере, в 3 триместре беременности [4, 5], но остаются в эмбриональный период неактивными, если не оказывают действие дополнительные факторы, например, голодание матери. Хотя печень плода содержит в 3 раза больше гликогена, чем печень взрослого человека, при рождении печеночный гликоген составляет примерно всего 1% общих запасов энергии. Таким образом, плод практически целиком зависит от уровня глюкозы в крови матери, так как сам активно ее образовывать не может.
При низком поступлении глюкозы, длительно сохраняющемся, ткани плода начинают продукцию глюкозы, сначала путем гликогенолиза, а затем и глюконеогенеза. Кроме того, происходят комплексные изменения в метаболизме глюкозы, влияющие на рост и развития плода и имеющие непредсказуемые метаболические изменения в последующем [6,7].
Другая ситуация возникает при низком поступлении глюкозы к плоду. Повышается чувствительность тканей к инсулину и усиленное поступление глюкозы внутрь клеток.
Продолжающийся дефицит глюкозы приводит к нарушению функций β-клеток поджелудочной железы и снижению выработки ими инсулина. Кроме того, на этом фоне возникает блокирование «проксимального» сигнала инсулина в печени, приводящего к повышению активности фосфоэнолпируват карбоксиназы (фермента глюконеогенеза) и повышению синтеза глюкозы, а, соответственно, гипергликемии [8, 9, 10]. При этом необходимо учитывать, что длительная гипергликемия, подобно тому как это происходит при гестационно-зависимом сахарном диабете у женщин, может вызвать как снижение синтеза инсулина, так и снижение чувствительности тканей к нему [11]. Вышеперечисленное, отчасти объясняет склонность детей с задержкой внутриутробного развития, как к гипо-, так и гипергликемиям.
Изменение уровня цАМФ в гепатоцитах зависит от гормонов, регулирующих метаболизм глюкозы. Это инсулин и так называемые контринсулярные (противорегулирующие) гормоны (глюкагон, соматостатин, гормон, катехоламины, кортизол). Основными контринсулярными гормонами являются глюкагон и адреналин. Адреналин стимулирует выброс из клеток лактата и аланина, стимулируя периферические β-рецепторы. Другие гормоны действуют пермиссивно, а кортизол имеет очень кратковременный эффект на уровень глюкозы крови.
В большинство тканей, в том числе и в мозг, глюкоза поступает по градиенту концентрации, но мышечные, жировые клетки, а также гепатоциты являются инсулинзависимыми. Внутриклеточная глюкоза фосфорилирована. Когда в клетках происходит окисление жирных кислот цитоплазматической глюкозо-6-фосфотазой, ее концентрации возрастают, ингибируя активность гексокиназы, и уменьшая способность клетки фосфорилировать глюкозу. В целом, окисление жира в клетках снижает образование глюкозы в них и стимулирует глюконеогенез в печени таким образом, в организме поддерживается баланс между образованием глюкозы и ее использованием. В последние 30 лет появилась возможность, используя глюкозу, меченную радиоактивными изотопами, оценить продукцию глюкозы у новорожденных. Так, Kalhan S.C. с соавторами [12, 13, 14], исследуя образование глюкозы у детей, начиная со вторых суток жизни, получили величины 4,3-8,5 мг/кг·мин. Другие исследователи приводят меньшие значения глюкогенеза (3,8-4,9 мг/кг·мин).
Доказано [15], что инфузия глюкозы у взрослых подавляет эндогенное образование глюкозы за счет увеличения синтеза инсулина. Такое же явление доказано у здоровых новорожденных, а у больных указанный эффект менее выражен, особенно у глубоконедоношенных детей. Эти исследования доказывают вариабельность контррегулирующего ответа у больных и недоношенных новорожденных.
Еще один интересный факт, доказанный в последнее десятилетие [16]: высокое потребление экзогенной глюкозы в третьем триместре беременности беременной женщиной приводит к развитию гипокальциемии. Этот эффект связывают со стимуляцией глюкозой синтеза энтероглюкагона и гастрина, приводящих к высокой продукции кальцитонина, с последующим снижением концентрации кальция в крови. Согласно этим же наблюдениям прием глюкозы не влияет на концентрацию магния в крови. С другой стороны, показано, что у женщин, имевших транзиторную гипогликемию во время беременности, чаще развивается преэклампсия [17].
В постнатальном периоде поддержание гомеостаза глюкозы зависит от баланса между синтезом глюкозы печенью и потреблением ее тканями. У доношенных новорожденных глюкоза потребляется со скоростью от 4 до 6 мг/кг/мин, у плода в 3 триместре беременности и недоношенных детей приблизительно в 1- 1,5 раза больше (8–9 мг/кг/мин). Некоторые патологические процессы, возникающие в неонатальном периоде, приводят к увеличению потребления глюкозы тканями. Например, при гипоксии из-за неэффективного анаэробного гликолиза или холодовом стрессе из-за активации симпатической нервной системы и повышенной продукции гормонов щитовидной железы [6]. С другой стороны, при полноценном энтеральном питании глюкоза, путем глюконеогенеза, происходит из аминокислот и глицерина, галактоза, образовавшаяся путем гидролиза лактозы в кишечнике, увеличивает синтез печеночного гликогена. Энтеральное питание также способствует образованию кишечных пептидов (инкретинов), стимулирующих секрецию инсулина. Инсулин тормозит образование глюкозы гепатоцитами, способствуя образованию гликогена.
В-третьих, у недоношенных новорожденных гораздо хуже развиты механизмы глюконеогенеза. Например, Hume R. и Burchell A. [20] установили низкую концентрацию микросомальной глюкозо-6-фосфатазы в печени у детей, родившихся на сроке гестации 24-36 недель. Интересно, что низкие концентрации указанного фермента в данной группе сохранялись до 1 года жизни.
Кроме того, у недоношенных снижены концентрации других метаболических субстратов (жирных кислот) [21], а некоторые исследователи обнаружили у недоношенных детей низкие концентрации глюкагона [22]. Вышеуказанные изменения еще более характерны для детей, «незрелых к сроку гестации» [14,21, 23,]. Кроме недоношенности и незрелости к сроку гестации, имеется еще достаточно большое количество состояний неонатального периода, сопровождающихся гипогликемией. Наиболее частые причины – перенесенная асфиксия, сепсис, гипотермия, полицитемия, наличие сахарного диабета у матери и т.д.
Эпидемиология
Корблант М., определявший гипогликемию как концентрацию глюкозы крови менее 30 мг% (1,67 ммоль/л) в первые 72 часа жизни, обнаружил ее у 4,4‰ всех живорожденных.
В 1971 году Lubchenco L.O. и Bard H. [54], используя критерии Корбланта М., выявили гипогликемии у новорожденных с большей частотой. Так, они обнаружили, что если скрининг проводился в первые 6 часов жизни, то гипогликемия выявлялась у 11,4% всех живорожденных новорожденных. У недоношенных – еще чаще (20,3%).
В 2000 году Pal D.К. с соавторами [56] опубликовали данные, полученные при обследовании 578 новорожденных детей в Непале. По их данным, гипогликемия встречается не менее чем у 40% детей (таблица № 3).
Факторы и группы риска
10. 56,6% женщин получали инфузию 5% глюкозы во время родов.
Интересно, что авторы отмечают, что, несмотря на рекомендации ВОЗ, только 28,9% женщин получали какую-либо пищу во время родов.
Недавно описаны случаи гипогликемии у новорожденных детей, родившихся от матерей больных эпилепсией и получавших противоэпилептические препараты (вальпроевая кислота, фенитоин) во время беременности (Coban D. et al., 2010) [52].
Клиническая картина
Cимптомы, течение
Концентрация глюкозы у новорожденного в крови вены пуповины составляет от 60 до 80% от концентрации в венозной крови матери. Сразу же после рождения ее концентрация снижается, а через 2-3 часа после рождения начинает повышаться и стабилизироваться. Это повышение обусловлено «выбросом» глюкозы печенью и составляет, как мы уже указывали, 4-6 мг/ кг·мин. Доказано, что у новорожденного ребенка активируется не только гликогенолиз, но и глюконеогенез. Известно, что многие патологические процессы могут нарушать механизмы адаптации новорожденного, и поэтому как и при развитии других форм патологии, при неонатальной гипогликемии принято выделять факторы риска (таблица № 4). Соответственно, у детей из этих групп необходимо мониторировать концентрацию глюкозы крови.
Таблица 4. Группы высокого риска новорожденных по развитию гипогликемии (Cornblath М. et al., 2000 с изменениями) 
3. Клинические проявления исчезают через какое-то время (от нескольких минут до нескольких часов) после достижения нормогликемии.
⨳ вялость, бедность движений или тремор, подергивания, повышенная возбудимость, раздражительность, повышенный рефлекс Моро;
Диагностика
Противоречивость мнений, касающихся вопроса об уровне нормогликемии связана, на наш взгляд, с использованием различных методов для определения «безопасного» уровня глюкозы.
Большинство исследователей указывают, что на уровень гликемии значительно влияют тип вскармливания, время прикладывания к груди, срок гестации и т.д.
«Порог чувствительности» указанных тестов начинается именно с концентрации 2,2 ммоль/л.
Следующие методы (нейрофизиологический и катамнестического неврологического исследования) начали использовать с конца 80-х гг. Наиболее крупное исследование провел Lucas A. с соавторами в 1998 году [32]. Оно охватило 661 новорожденного ребенка. Дети наблюдались до 18 месяцев жизни. Произведена обширная статистическая обработка. В результате работы авторы пришли к мысли, что безопасным уровнем глюкозы у новорожденных детей необходимо считать уровень более 2,6 ммоль/л. Уровень доказательности 3/4
Необходимо помнить, что снижение концентрации глюкозы крови в течение одного–двух часов после рождения отмечается у всех млекопитающих и отражает процесс адаптации к условиям внеутробной жизни. Одновременно со снижением концентрации глюкозы повышается содержание кетоновых тел, неэстерифицированных жирных кислот. В нашей стране традиционно такие состояния называются «пограничными». Очень важным является выделение «групп риска» или тех новорожденных, которым требуется мониторирование концентрации глюкозы крови. Какие же уровни глюкозы встречаются у новорожденных детей. Этому вопросу посвящено большое количество исследований, в том числе, проведенных и в последнее десятилетие.
Как видно из рисунка 1, средняя концентрация глюкозы крови в первые сутки составила 3,1 ммоль/л. Авторы не обнаружили достоверной разницы между мальчиками и девочкам, детьми, рожденными вагинально и путем операции кесарева сечения, от курящих и не курящих матерей и т.д. Всего два ребенка из обследованных имели однократное снижение глюкозы менее 2,0 ммоль/л. Примерно такие же концентрации глюкозы крови получили Diwakar K.K., Sasidhar M.V. в 2002 году (таблица № 1), обследовав 200 здоровых доношенных детей.
Рис. 1. Концентрация глюкозы крови у здоровых доношенных детей (Hoseth E. et al., 2000). 
Таблица 1. Концентрации глюкозы (ммоль/л) у здоровых доношенных детей (Diwakar K.K., Sasidhar M.V., 2002) [34] 
При интерпретации полученных данных необходимо учитывать некоторые моменты, которые могут искажать истинный уровень глюкозы в крови: метод определения, место забора крови, сопутствующие состояния и т.д.
Установлено, что артериальная кровь имеет более высокие концентрации глюкозы, чем венозная. Если имеются нарушения микроциркуляции, то концентрация глюкозы в капиллярной крови может быть существенно изменена.
Известно, что уровень глюкозы в плазме крови в среднем на 18% выше, чем в цельной крови, поэтому величина гематокрита существенно влияет на этот показатель. Особенно это актуально для новорожденных, учитывая их склонность к полицитемии [37].
Kayıran S.M., Gürakan B. [38], обследовавшие 1540 здоровых доношенных детей показали, что дети, родившиеся путем операции кесарева сечения, имели значимо более низкие уровни глюкозы крови в первые четыре часа жизни, по сравнению с детьми, родившимися вагинально. Интересно, что по их данным 5,6% «здоровых» детей имели уровни глюкозы менее 2,6 ммоль/л.
Гипербилирубинемия, повышение уровня мочевой кислоты и гемолиз также приводят к ложному занижению концентрации глюкозы, особенно если используются бумажные тесты [39], поэтому считают, что при их использовании имеется только 75-85% достоверных результатов и предпочтительнее использовать биохимические методы.
Имеются данные, подтверждаемые не всеми исследователями, что дети, находящиеся на грудном вскармливании, имеют более низкие концентрации глюкозы (в среднем 3,6 ммоль/л, диапазон колебаний 1,5–5,3 ммоль/л) по сравнению с новорожденными, находящимися на искусственном вскармливании (в среднем 4,0 ммоль/л, диапазон колебания 2,5–6,2) [40]. С другой стороны, у детей, находящихся на грудном вскармливании, более высокие концентрации кетоновых тел [21].
Achoki R. с соавторами [41] в 2010 году проанализировали 72 работы, посвященные гипогликемиям у детей и опубликованные с января 2005 года по февраль 2009 года. При анализе научных исследований, они выявили ряд интересных закономерностей. Во- первых, большой диапазон колебаний уровней глюкозы крови у детей (от 1,8 до 6,2 ммоль/л). Во-вторых, хотя и не определен нижний уровень концентраций глюкозы, вызывающий повреждающий эффект на ЦНС, тем не менее имеется корреляционная связь между низким уровнем глюкозы и летальностью (рисунок № 2).
Рис. 2. Взаимосвязь между уровнем глюкозы и летальностью новорожденных. (Achoki R., 2010) [41] 
Примечание: по оси абсцисс – концентрация глюкозы крови (ммоль/л), по оси ординат – летальность новорожденных.
В-третьих, даже при очень низких уровнях глюкозы (менее 1,1 ммоль/л) у доношенных детей, рано начатое грудное вскармливание, профилактика гипотермии (контакт «кожа к коже» матери и ребенка) позволяет достичь достаточного уровня глюкозы в первые 48 часов жизни без дополнительной фармакологической поддержки.
Подчеркнем, что для недоношенных детей, по мнению большинства исследователей, критерии гипогликемии иные. Чаще всего указывают уровни 2,0 ммоль/л (36 мг%) в первые 2-3 часа жизни и менее 2,6 ммоль/л (45 мг%) между 4 и 24 часами жизни.
Доказательства: Глюкометр показывает большой диапазон в значениях по сравнению с лабораторными методами, особенно при низких концентрациях глюкозы, и не доказана надежность метода в подтверждении гипогликемии у новорожденных.
Лечение
Таблица 5. Время выявления гипогликемий у новорожденных (Alet H. еt al., 1987) 
Лечение
Как указывают эксперты ВОЗ (1997),[66] для новорожденных, не имеющих клинических признаков гипогликемии (бессимптомное течение), концентрация глюкозы крови должна поддерживаться более 2,6 ммоль/л. По мнению экспертов ААП (1993, 2005) [67,68] «Ни одно исследование не показало, что лечение бессимптомной гипогликемии имеет лучшее краткосрочные или долгосрочные результаты, чем исход без лечения. Кроме того, нет доказательств того, что младенцы с бессимптомной гипогликемией имеют пользу от лечения или добавки, такие как вода, глюкоза, молочные смеси или другие жидкости». На наш взгляд, это очень взвешенный и правильный подход. Но при этом необходимо помнить, что такой ребенок требует очень тщательного наблюдения, поскольку, несмотря на отсутствие симптоматики гипогликемии у него происходит усиленная выработка катехоламинов, что приводит к снижению перистальтики кишечника, перевариванию лактозы, а, соответственно, образованию глюкозы.
⨳ грудное вскармливание должно продолжаться.
Хотелось бы отметить, что в большинстве стран мира применяют растворы декстрозы (с буфером, нейтрализующим соляную кислоту, стабилизатор) из-за низкого рН растворов глюкозы (около 3,0). Иначе это может способствовать прогрессированию метаболического ацидоза, особенно у больных детей.
Таблица 6. Потребности в глюкозе у различных групп новорожденных 
Концентрация глюкозы крови должна быть определена через 30 минут после начала терапии. Вторая тактика или подход. По мнению некоторых исследователей, он является более предпочтительным, поскольку не создает резких перепадов осмолярности, хотя чаще всего и позволяет добиться нормогликемии через более длительное время. Хотя это время занимает всего 5-10 минут. Хотя, кроме гиперосмии возможно развитие чрезмерно быстрой утилизации глюкозы, стойкого гиперинсулинизма, нарушения обмена веществ (метаболический ацидоз, гиперкапния, высокая концентрация лактата, а, по прошествии времени, жировая инфильтрация органов и ожирение). Суть второго подхода проста: постоянная инфузия глюкозы (декстрозы) 6-8 мг/кг мин.
Гидрокортизон или преднизолон можно использовать, если гипогликемия не поддается терапии внутривенной инфузией глюкозы в течение 24-48 часов. Глюкокортикоиды в данной ситуации не могут быть использованы более 2 суток;
Препараты назначаются только после верификации диагноза.
Максимальная доза: 10 мкг/кг. массы тела каждые 6 часов.
⨳ соматостатин (2-8 мкг/кг·мин внутривенно капельно).
Если у новорожденного отмечается персистирующая гипогликемия, необходимо установить причину данного состояния.
Считают [5], что если у ребенка имелся длительный эпизод гипогликемии, то он не может быть выписан домой без обследования и постановки диагноза, а также без достижения нормогликемических показателей, сохраняющихся, по крайней мере, в течение 72 часов.
Алгоритм действий при диагностировании гипогликемии (NNF) с изменениями 
Решить вопрос о введении глюкагона при нагрузке более 10 мг/кг/мин снижать на 2 мг/кг/мин каждые 6 часов при нормогликемии.
Уже в ранних работах [69] указывалось, что неврологические проблемы возникают у 35% детей, имеющих клинические признаки, и у 20% новорожденных с бессимптомной гипогликемией. Хотя другие исследователи как в 60-70-е гг. [70], так и позже не обнаружили таких закономерностей.
Все эти наблюдения привели к тому, что в литературном обзоре, посвященном неонатальным гипогликемиям, Cornblath M. с соавторами пришли к убеждению: в настоящее время нет исследований, демонстрирующих «категорическую» связь между наличием гипогликемии и последующим нервно-психическим развитием. Авторы отмечают, что необходимы дальнейшие рандомизированные исследования на этот счет, и подчеркивают, что создание единой строгой классификации неонатальных гипогликемий, включающей бессимптомные и клинически значимые формы, крайне затруднительно.
В июне 2006 года в журнале «Pediatrics» Boluyt N. с соавторами [74] из Нидерландов опубликовали обзорную работу, посвященную нервнопсихическому развитию детей, перенесших неонатальную гипогликемию. Они проанализировали все опубликованные работы, посвященные данной проблеме с 1966 по 2006 гг. Из 5200 публикаций независимые эксперты согласно общепринятым критериям достоверности (наличия группы сравнения, долговременного катамнеза и т.д.) отобрали всего 18 работ, охвативших 1583 ребенка, перенесших гипогликемию в неонатальный период. Анализируя данные работы, авторы приходят к заключению, что некоторые исследователи не обнаружили никаких различий между детьми, перенесшими неонатальную гипогликемию и не перенесшими, некоторые обнаружили эти различия (таблица № 7). Более того, неизвестна продолжительность гипогликемии, влияющей на нервнопсихическое развитие, а также ее глубина. В заключение авторы указывают, что анализ данных работ не позволяет сделать каких-либо определенных клинических рекомендаций, и необходимы дальнейшие масштабные исследования на эту тему.
Таблица 7. Влияние неонатальной гипогликемии на нервно-психическое развитие (суммарные литературные данные) (Boluyt N. et al., 2006, c изменениями) [74] 
Несмотря на недостаточность клинических доказательств того, что гипогликемия приводит к неврологическим нарушениям, экспериментальных работ, указывающих, что выраженная и/или длительная гипогликемия коррелирует с неврологическими повреждениями, достаточно много. Например, в литературном обзоре Auer R.N. и Siesjo B. [89] указывается, что кора головного мозга, гиппокамп и хвостатое ядро – те области, на которые преимущественно влияет экспериментальная гипогликемия. Эти авторы указывают на специфичность поражения при этом процессе, так как при ишемии мозга повреждение будет локализоваться в других областях. С помощью электронной микроскопии доказано, что поражение нейронов – результат не просто метаболического истощения, но активного повреждения.
Имеется также достаточно большое количество исследований [90, 91, 92], продемонстрировавших, что мозг новорожденного лучше, чем мозг взрослого (достаточно быстро и в большом количестве) может усваивать кетоновые тела. Кетоновые тела могут обеспечивать до 10% энергетических потребностей мозга новорожденного. Некоторые исследователи даже считают, что в отличие от взрослых, именно кетоновые тела и прежде всего гидроксибутират, а не лактат, являются для нейронов новорожденного ребенка основным альтернативным источником энергии. Например, продемонстрировано, что при голодании уже в первые сутки жизни организм доношенного новорожденного увеличивает образование кетоновых тел до 17 нмоль/кг·- мин.
Такое значительное образование кетоновых тел возможно у взрослых после длительного периода голодания. Обнаружена высокая корреляция между уровнем кетоновых тел и концентрацией свободных жирных кислот у младенцев. Kalhan S.C. с соавторами [93] указывают, что при гиперинсулинизме нейроны ЦНС новорожденного увеличивают утилизацию жирных кислот на 50%. Таким образом, данные литературы позволяют сделать вывод о том, что организм новорожденного ребенка при недостатке глюкозы может мобилизовать жирные кислоты, а также формировать и утилизировать кетоновые тела. Возможно, что при гипогликемии задействованы и другие механизмы. Например, в ряде работ [86, 94] доказано, что нейроны ЦНС новорожденных щенков могут окислять аминокислоты и лактат. Вышесказанное хорошо подтверждают результаты исследования англичан [95], проведенного в Непале.
Таблица 8. Метаболический статус у новорожденных в первые 48 часов жизни (de L Costello M.A. et al., 2000) [95] 
Все альтернативные источники энергии кроме свободных жирных кислот низки. Вероятно, они интенсивно потребляются.
К защитным механизмам при гипогликемиях также относят увеличение объемной скорости мозгового кровотока. Особенно значительно она увеличивается у недоношенных при концентрации глюкозы менее 1,7 ммоль/л [96].
Информация
Источники и литература
Информация
Иванов Д.О.
Шабалов Н.П.
Петренко Ю.В.