Трибудат или тримедат что лучше
Агонист опиатных рецепторов тримебутин в терапии функциональных расстройств желчного пузыря и сфинктера Одди
Проведено исследование эффективности агониста опиатных рецепторов тримебутина в терапии пациентов с функциональными расстройствами билиарной системы. В результате терапии симптомы функциональных и диспепсических расстройств купированы у большинства пациен
Заболевания билиарной системы, как органические, так и функциональные, относятся к одной из наиболее распространенных патологий человека [1]. Патология билиарного тракта у большинства пациентов сочетается с функциональными и/или структурными нарушениями двенадцатиперстной кишки (ДПК), которая входит в единую функциональную систему, обеспечивающую нормальную деятельность желчного пузыря (ЖП), отводящих протоков и сфинктера Одди, и, по выражению А. М. Уголева, является гипоталамо-гипофизарной системой брюшной полости.
Дискоординация между сокращениями ЖП и тонусом сфинктеров билиарной системы лежит в основе формирования абдоминального болевого синдрома билиарного типа, для которого характерно наличие болевых приступов в эпигастрии и/или в правом верхнем квадранте живота длительностью 30 мин и более с сохраняющейся на постоянном уровне умеренной или достаточно выраженной интенсивностью, рецидивирующих с различными интервалами (не обязательно ежедневно), приводящих к нарушению повседневной активности или поступлению пациента в отделение неотложной помощи. Боли не купируются после стула, при перемене положения тела, приемом антацидов и при этом отсутствуют другие заболевания, которые могли бы объяснять их наличие. Боли могут сочетаться с одним или более из нижеследующих симптомов: тошнота или рвота, иррадиация в спину и/или правую подлопаточную область, возникновение в ночные часы. При функциональном расстройстве желчного пузыря (ФРЖП) во время болевого приступа отмечается нормальный уровень сывороточного билирубина, аминотрансфераз, щелочной фосфатазы, амилазы или липазы. При функциональном расстройстве сфинктера Одди (ФРСО) билиарного типа допускается транзиторное повышение сывороточного билирубина, аминотрансфераз, щелочной фосфатазы, а при ФРСО панкреатического типа — амилазы и/или липазы [2].
Моторные нарушения, а также микробная контаминация ДПК, приводящие к развитию дуоденальной гипертензии, лежат в основе формирования эпигастрального болевого синдрома не билиарного типа и ряда кишечных диспепсических расстройств. С дуоденальной гипертензией связано развитие и/или утяжеление течения ряда заболеваний желудочно-кишечного тракта, анатомически и функционально связанных с ДПК.
В настоящее время принято различать первичные функциональные дискинезии желчевыводящих путей и ДПК, при которых отсутствует органическая патология, и вторичные, которые сочетаются со структурными изменениями билиарного тракта и ДПК, однако принципы их коррекции не имеют существенных различий [3–5].
Основные направления в лечении первичных и вторичных функциональных расстройств билиарного тракта сводятся к нормализации тонуса сфинктеров билиарной системы и снижению дуоденального давления [6, 7]. Для купирования абдоминального болевого синдрома традиционно используются лекарственные препараты, нормализующие моторную функцию билиарной системы и кишечника: спазмолитики или прокинетики [8].
Однако у значительной части пациентов наблюдаются сочетанные и разнонаправленные нарушения моторики ЖП, сфинктера Одди и кишечника и, в первую очередь, ДПК, что существенно затрудняет выбор препаратов для их коррекции. В данной ситуации целесообразно использовать агонист опиатных рецепторов тримебутин, который широко применяется в нормализации как спастической, так и гипомоторной дискинезии кишечника [9, 10]. Однако имеются лишь единичные публикации об использовании тримебутина при моторных нарушениях билиарного тракта [11], в то же время остается не изученным его влияние на моторику ДПК.
Целью исследования было изучить терапевтическую эффективность, безопасность и переносимость препарата тримебутин (Тримедат®) у больных с первичными и вторичными функциональными расстройствами ЖП и сфинктера Одди билиарного типа.
Материал и методы исследования
В течение 2007–2013 гг. нами в открытое проспективное исследование эффективности и безопасности препарата Тримедат® было включено 96 пациентов (62 женщины и 34 мужчины) с патологией билиарного тракта, из них 56 с ФРЖП (24 — с отсутствием структурных изменений ЖП и 32 — с наличием хронического бескаменного холецистита в фазе ремиссии) и 40 — с ФРСО билиарного типа, развившимся после холецистэктомии.
Критерием включения больных в исследование явилось наличие болевого абдоминального синдрома билиарного типа, обусловленного нарушением функции ЖП и/или сфинктера Одди (с учетом диагностических признаков Римского консенсуса III). Из исследования исключались больные с воспалительными процессами билиарной системы, требующими хирургического лечения; с изменениями в клинических и биохимических анализах крови, принимающие препараты менее чем за 28 дней до включения в исследование, влияющие на моторную функцию ЖКТ; с онкологическими заболеваниями; с установленным диагнозом «алкоголизм II–III стадии»; с декомпенсированными или нестабильными заболеваниями, затрудняющими оценку эффективности лечения; с непереносимостью исследуемого препарата; при одновременном участии в другом клиническом исследовании, а также женщины, беременные или кормящие грудью. Каждым больным было подписано информированное согласие на участие в исследовании, проведение которого было одобрено локальным этическим комитетом РНИМУ им. Н. И. Пирогова.
Всем пациентам были проведены клинические исследования; эндоскопия желудка и ДПК с детальным изучением состояния большого дуоденального сосочка; ультразвуковое исследование (УЗИ) печени, ЖП и билиарных протоков; клинический анализ крови, мочи; биохимический анализ крови с определением активности аминотрансфераз (аспартатаминотрансфераза и аланинаминотрансфераза), гаммаглютамилтрансферазы (ГГТ), общего билирубина, креатинина. Значительной части пациентов с клиническими признаками кишечной диспепсии была проведена ректороманоскопия, ирригоскопия или колоноскопия и по показаниям — компьютерная томография органов брюшной полости. Для выявления избыточного бактериального роста в тонкой кишке всем больным до и через месяц от начала терапии был выполнен лактулозный водородный дыхательный тест с использованием анализатора концентрации ионов водорода в выдыхаемом воздухе EC60 Gastrolyzer (Bedfont Tech. Inst., Великобритания).
Для изучения функционального состояния ЖП и сфинктера Одди использовалась стандартизированая методика динамической ультразвуковой холецистографии с проведением пробы с пищевым раздражителем, содержащим 30 г жира и измерением объема ЖП и диаметра холедоха до и каждые 15 минут в течение 90 минут после приема пробного завтрака. Выделялись следующие типы моторики ЖП: нормальная, гипомоторная и гипермоторная.
Моторная функция ДПК оценивалась с использованием рентгенологического метода. Основными признаками моторных нарушений считались: задержка контраста и/или скопление бария в нижней горизонтальной ветви ДПК свыше 30 сек, эктазия кишки, усиление или снижение перистальтической активности, наличие антиперистальтических волн. Рентгенологическое исследование было выполнено 27 пациентам до начала терапии тримебутином.
В процессе терапии тримебутином нами учитывалась динамика следующих клинических синдромов и симптомов: болевой абдоминальный синдром билиарного типа; эпигастральный болевой синдром не билиарного типа, связанный, главным образом, с моторными нарушениями ДПК (тяжесть и/или тупые, часто опоясывающие боли в эпигастрии, появляющиеся или усиливающиеся сразу после еды, при пальпации определяется болезненность и урчание в проекции ДПК); диспепсические расстройства, обусловленные дуоденальной гипертензией (горечь во рту, чувство быстрого насыщения, обильные воздушные отрыжки или срыгивания горького содержимого, тошнота, реже рвота желчью).
Препарат Тримедат® назначался по 200 мг 3 раза в день за 30 мин до еды, в течение 28 дней. Больным с наличием избыточного бактериального роста в тонкой кишке дополнительно назначались в течение 7–10 дней или рифаксимин (Альфа Нормикс) 600–800 мг/сутки, или Ципрофлоксацин 1000 мг/сутки, или Доксициклин 100 мг сутки — антибиотики, не влияющие на моторную функцию желудочно-кишечного тракта.
ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва
Abstract. The study, assessing therapy efficacy of opioid receptors agonist trimebutine was carried out in patients with functional disorders of biliary system. It was shown that symptoms of functional disorders and dyspeptic disorders were absent in most of patients.
Тримедат : инструкция по применению
Состав
Одна таблетка содержит
активное вещество – тримебутина малеат 200 мг;
вспомогательные вещества: лактоза, кремния диоксид коллоидный, тальк, крахмал кукурузный, магния стеарат.
Описание
Таблетки белого цвета круглые двояковыпуклые с выдавленным символом на одной стороне в виде двух каплеобразных элементов и риской на другой стороне.
Фармакотерапевтическая группа
Препараты для лечения функциональных расстройств ЖКТ. Синтетические холиноблокаторы – эфиры с третичной аминогруппой.
Фармакологические свойства
После приема внутрь тримебутин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается через 1-2 часа. Биодоступность составляет 4-6%. Объем распределения (Vd) – 88л. Степень связывания с белками плазмы крови низкая – около 5%. Тримебутин в незначительной степени проникает через плацентарный барьер.
Тримебутин биотрансформируется в печени и выводится с мочой преимущественно в виде метаболитов (примерно 70% в течение первых 24 часов).
Период полувыведения (Т½) – около 12 часов.
Показания к применению
— моторные расстройства при функциональных заболеваниях желудочно-кишечного тракта
— гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
— диспепсические расстройства при гастродуоденальных заболеваниях (боли в животе, нарушения пищеварения, тошнота, рвота)
— синдром раздраженного кишечника (функциональное заболевание желудочно-кишечного тракта, проявляющееся, в частности, болями и коликами в брюшной полости, спазмами кишечника, метеоризмом, диареей и\или запором)
— послеоперационная паралитическая кишечная непроходимость
— подготовка к рентгенологическому и эндоскопическому исследованиям желудочно-кишечного тракта.
Применение у детей:
— диспепсические расстройства, связанные с нарушением моторики желудочно-кишечного тракта.
Способ применения и дозы
Взрослым и детям с 12 лет по 100-200 мг 3 раза в сутки.
Высшая разовая доза: 200мг.
Высшая суточная доза: 600мг в сутки.
Продолжительность курса лечения определяется врачом.
Ответы на вопросы
Стенограмма лекции
Общая продолжительность: 16:26
Оксана Михайловна Драпкина, секретарь межведомственного Научного Совета по терапии РАМН, доктор медицинских наук, профессор:
— У нас подходит к концу секция, которая посвящена именно функциональным заболеваниям кишки. Слушая доклады, я думаю, у многих практикующих врачей возникает вопрос.
Какой клинический портрет пациента (взрослого, ребенка), которому стоит применять «Тримебутин»? Кто это – мужчина, женщина, с болью в животе, без боли, с запором, с поносом? Когда надо обратиться к психотерапевту? Можно кратко охарактеризовать клинический портрет, который заставляет потянуться за этим препаратом?
Елена Александровна Полуэктова, кандидат медицинских наук:
— Оксана Михайловна, вы задали очень интересный вопрос. Очень интересная тема для обсуждения. Среди взрослых пациентов препарат «Тримебутин» зарекомендовал себя достаточно хорошо. Почему? Это препарат мягкий и деликатный. Если этот препарат назначать, то где-то уже на следующий день (в крайнем случае – через день) наступает эффект.
В чем еще хитрость этого препарата? Сначала он работает, потому что влияет на периферические опиоидные рецепторы, которые располагаются непосредственно в стенке кишки.
Среди наших вопросов был такой вопрос (где-то я увидела): не наступает ли привыкания, не перестают ли рецепторы быть чувствительными? Они не перестают быть чувствительными, потому что где-то к концу первого месяца лечения вступает в игру уже второй механизм действия. Этот препарат действует еще и на глутаматовые рецепторы на уровне спинного мозга.
Если препарат «Тримебутин» помогает пациенту, пациент может его принимать сколь угодно долго – два месяца, три месяца. У нас в клинике такие пациенты есть. Причем какие-то половые различия (больше мужчин или больше женщин) здесь не играют роли. Если пациент жалуется на боли в животе, на нарушение стула, то, назначая этот препарат, мы просто купируем сразу несколько симптомов. С учетом того, что это трудоспособные работающие люди, им проще принимать один препарат, чем принимать несколько препаратов.
Оксана Драпкина: Светлана Ильинична, ваше мнение?
Светлана Ильинична Эрдес, профессор:
— Спасибо. Хотелось бы, прежде всего, сказать о том, что, говоря о генезе всех гастроинтестинальных расстройств в педиатрической практике (это общеизвестно всем педиатрам), мы ведущую роль отводим моторным нарушениям. Обсуждая механизмы «Тримебутина», конечно, очень импонирует его способность влиять на эти моторные нарушения.
Если вы спрашиваете о портрете пациента, которому данный препарат адресован, то нам представляется, что это пациент (наверное, и ребенок тоже) с моторными нарушениями. Но одновременно следует констатировать, что на сегодняшний день, если говорить именно о педиатрических исследованиях, их количество невелико. Я думаю, что пока имеется просто огромный дефицит наших представлений о том, как этот препарат будет работать в педиатрической практике.
Определить именно точки его действия. Что это будет? Верхние отделы или это будет все-таки моторика кишечника? Каких отделов кишечника? Соответственно, выход на конкретные нозологические формы.
Те механизмы, которые заявлены, представляются очень привлекательными. Это очень важно для генеза всех воспалительных ли, функциональных ли расстройств в педиатрии. Но, еще раз хочу сказать, нас рассудит клиническая практика.
Оксана Драпкина: Время и практика. Марина Федоровна, у вас какие вопросы?
Марина Федоровна Осипенко, профессор:
— У меня есть несколько вопросов.
Оксана Драпкина: Вопросы? Давайте мы тогда вопросы.
Марина Осипенко: Ответить сейчас?
Оксана Драпкина: Давайте. Да.
Марина Осипенко: Вопрос о дозах и длительности применения «Тримебутина» при дуоденогастральном рефлюксе.
Я должна сказать, что вопрос о длительности применения каких бы то ни было препаратов (особенно при функциональной патологии) с позиции доказательной медицины – это вообще вопрос, который не имеет четкого ответа. Я еще раз подчеркиваю – с позиций доказательной медицины!
Мы, прежде всего, опираемся на нашу эмпирическую практику, исходя из тех исследований, которые были проведены. Вы обратили внимание, в подавляющем большинстве случаев речь шла о месяце назначения этого препарата. Второй момент – исходя из здравого смысла. Тем более, когда речь идет о гастродуоденальном рефлюксе, по поводу диагностики которого вообще не существует жестких стандартов на сегодняшний день.
При лечении любой патологии (прежде всего функциональной) мы ориентируемся на месяц или более, скажем так. Во всяком случае, более короткое назначение обычно не приносит стойкого улучшения. В отношении более длительного, я считаю, нужно подходить индивидуально.
Существуют ли комбинированные препараты, включающие прокинетики и спазмолитики или прокинетики различного действия? Есть ли подобные препараты на отечественном рынке?
Комбинированных препаратов (прокинетики и спазмолитики) не существует не только на отечественном рынке, а и вообще в мире. Механизм практически всех прокинетиков (мы сегодня это продемонстрировали) в подавляющем большинстве случаев многокомпонентный.
«Тримебутин», большой опыт использования которого имеют все присутствующие (часто используем и хорошо к нему относимся). Он имеет прекрасную доказательную базу. Мы продемонстрировали в эксперименте, что в клиническом применении он действует на разные звенья нарушения моторики, поэтому по своей сути уже является сочетанным препаратом.
Снова вопрос о длительности использования при заболеваниях, сопровождающихся нарушением моторики. В отношении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни здесь был задан вопрос. «Тримебутин» не влияет на состояние нижнего пищеводного сфинктера: во всяком случае, пока таких работ не было. При изолированной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни пока информации, что он может быть эффективен, откровенно говоря, в мире нет.
В том случае, если ГЭРБ усугубляется, например, нарушением пилоантральной моторики (например, гастропарезом или какими-то нарушениями выходного отдела желудка) – да, сочетанное использование препаратов, которые либо влияют ни нижний пищеводный сфинктер, либо делают рефлюкс менее кислым (то есть ингибиторов кислотности), с «Тримебутином» вполне оправдано. Но как монотерапия для лечения ГЭРБ он не подходит.
В отношении неязвенной диспепсии дуоденогастрального рефлюкса – по существу я уже на этот вопрос ответила.
В какой ситуации предпочтительнее использовать «Тримедат», а в какой препараты типа «Дицетела» и «Бускопана»?
Вопрос очень хорош, потому что он проводит сравнение точек приложения этих препаратов. По большому счету, мы их часто рассматриваем в одной группе, потому что показания к их использованию (совершенно замечательно Елена Александровна и Светлана Ильинична это продемонстрировали) нозологические. Они близки.
Здесь мы должны совершенно четко понимать сильные стороны каждого из тех препаратов, которые заданы в этом вопросе (групп препаратов).
Спазмолитики – это все-таки препараты, которые направлены на купирование болевых ощущений. Это их первоочередная задача. В этом отношении сильной стороной того же «Бускопана» является любая абдоминальная боль любого генеза. «Дицетел» имеет большую склонность (или тропность) к гладкой мускулатуре преимущественно кишечника, поэтому больше используется (преимущественно) при функциональной патологии кишечника.
Что касается «Тримедата», то его сильной стороной наряду со спазмолитическим эффектом является нормализующее влияние на моторику, когда абдоминальная боль сопровождается либо патологическими рефлюксами, либо нарушением пассажа, либо какими-то другими проявлениями, помимо боли.
Оксана Драпкина: Спасибо большое! Давайте тогда ответим на вопросы, которые к нам пришли. Елена Александровна, у вас еще есть вопросы?
Елена Полуэктова: Да, у меня два вопроса. Первый вопрос.
В чем существенная разница между препаратами «Тримедат» и «Лоперамид»? Чем можно объяснить преимущества «Тримедата» у пациентов с диспепсией?
Чем можно объяснить преимущества «Тримедата» у пациентов с диспепсией?
Я думаю, можно объяснить тем, что данный препарат действует на всем протяжении ЖКТ. Как правило, у пациента нет только функциональной диспепсии или только синдрома раздраженного кишечника. Если моторика ЖКТ нарушается, то она нарушается на всем протяжении. Препарат, который ее восстанавливает на всем протяжении, имеет преимущества.
Как часто вы в своей практике прибегаете к использованию анксиолитиков и антидепрессантов в лечении пациентов с функциональной диспепсией? Каким препаратам следует отдавать предпочтение?
Что я хочу сказать по этому поводу? Раньше (наверное, лет 5 назад) я была более категорична: если пациенту не помогает симптоматическое лечение, я его направляла к психиатру. Мы пытались назначить психотропные препараты.
Сейчас я все-таки стараюсь поменять схему симптоматического лечения дважды, иногда трижды. Если я и пациент убеждаемся, что эта схема лечения не работает и другая не работает, и третья не работает, тогда мы обсуждаем, почему это может быть. В чем причина? Может быть, есть какие-то более глубинные процессы, которые мешают данным препаратам подействовать. Тогда мы вместе обсуждаем вопрос, а не привлечь ли нам в союз врача и пациента еще и специалиста-психиатра.
Если пациент с этим соглашается, тогда мы приглашаем психиатра. Мы уже тогда совместно вырабатываем концепцию – будет ли это психофармакотерапия или это будет психотерапия. Здесь сложно сказать, что мы отдаем предпочтение какому-то одному препарату, потому что все зависит от пациента, от его индивидуальных особенностей.
Что здесь еще хочется сказать. Допустим, если мы возьмем за 100% всех пациентов, которым показана консультация психиатра. Я их направляю. До психиатра доходит только 60% (соглашаются на консультацию из тех 100%, которым эта консультация показана). На лечение психотропными препаратами соглашается примерно половина их тех, которые до психиатра дошли. Что с этим сделаешь? Наверное, ничего. Такая вот трудная группа наших функциональных пациентов.
Оксана Драпкина: Понятно. Спасибо большое. Светлана Ильинична, у вас тоже вопросы есть?
Светлана Эрдес: Да. Относительно возрастных показаний. Данный препарат зарегистрирован в России и разрешен к применению у детей, начиная с трехлетнего возраста. Я об этом говорила. Дозы разнятся (это тоже было в моем докладе) в зависимости от возраста.
Справедливости ради следует сказать, что мировая практика свидетельствует о возможности применения его с самого раннего возраста, поскольку имеются формы и в виде саше. Но для России пока нет. Мы должны, работая в рамках сертифицированных показаний, данный препарат использовать только у детей, начиная с трехлетнего возраста.
Относительно побочных эффектов. Согласно общей статистике и в педиатрии тоже, очень малый, практически незначительный эффект побочных реакций в виде аллергических. Менее 2%. Каких-либо других нежелательных эффектов не зарегистрировано.
Оксана Драпкина: Спасибо большое, Светлана Ильинична. Спасибо огромное Елена Александровна, Светлана Ильинична. Марина Федоровна, вам поступают вопросы.
Марина Осипенко: Следует ли принимать препараты урсодезоксихолевой кислоты пациентам с факторами риска желчнокаменной болезни в качестве профилактики?
Да, я перечислила конкретно те ситуации, в отношении которых есть хорошая доказательная база. В отношении других ситуаций, безусловно, необходимо подходить индивидуально, но это вполне возможно. В ряде случаев целесообразно.
Оксана Драпкина: Дозировка такая же?
Марина Осипенко: Дозировка 10 – 15 мг на килограмм массы тела.
Эссенциальные фосфолипиды влияют на желчеобразование?
Может ли билиарный сладж привести к развитию конкрементов в желчном пузыре? Нуждается ли данное состояние в медикаментозной коррекции?
Безусловно, билиарный сладж дает нам основание выставлять докулькулёзную стадию ЖКБ. Если говорить о консервативном лечении данной патологии, то это как раз та ситуация, которая нуждается в консервативном лечении, и эффективность при назначении которой крайне высока.
Что касается назначения препаратов из группы спазмолитиков. Отношение к ним должно быть сдержанное. Эффективность урсодезоксихолевой кислоты возрастает при хорошей сократимости желчного пузыря. Мы назначаем спазмолитики только в том случае, если доказываем наличие функциональных нарушений, а именно гипертонуса сфинктера Одди.
Оксана Драпкина: Две минуты последние у нас еще есть до двадцати минут. Марина Федоровна, у нас есть пациент, у которого все показания для применения урсодезоксихолевой кислоты. Ведь урсодезоксихолевой кислоты очень много (я имею в виду – препаратов разных).
Я так понимаю, то, что вы нам рассказывали, и ваши исследования, которые показывали, сделаны на «Урсосане». Как вы подходите к этой трудной проблеме выбора качественного препарата?
Марина Осипенко: Действительно, препаратов урсодезоксихолевой кислоты достаточно много на рынке. Одним из первых появился «Урсосан». Мы работаем с ним очень давно – он нас никогда не подводил. Ничего плохого я не могу сказать и о целом ряде других препаратов: «Урсофальк» и появляющиеся отечественные препараты.
Просто, чтобы выбрать и использовать, конечно, должна быть хорошая доказательная база. Мы должны пользоваться этими препаратами сами, иметь опыт их использования. Препарат, который неплохо переносится (по существу, группа препаратов). Единственным побочным действием, с которым мы сталкиваемся, является некое послабление стула (склонность к диарее). Но в ряде случаев мы, наоборот, добиваемся этого.
Оксана Драпкина: У многих.
Марина Осипенко: Да. В том случае, если есть противоположные проблемы с пассажем по кишечнику. Здесь, назначая один препарат, мы можем решать вопросы, не только связанные с билиарной системой.
Оксана Драпкина: Спасибо огромное! Спасибо за ваши лекции, за то, что вы к нам сегодня приехали. Огромное спасибо!