грибок в головном мозге

Криптококкоз центральной нервной системы

Описаны клинические формы криптококковой инфекции и подходы к диагностике и лечению пациентов. Приведены схемы комбинированной терапии с применением антимикотических препаратов.

Clinical forms of cryptococcal infection and approaches to diagnosis and treatment of patients were described. The schemes of combined therapy with antimycotics were given.

На протяжении последних десятилетий грибковые заболевания не теряют своей актуальности. Среди всех инвазивных микозов криптококковая инфекция занимает одно из наиболее значимых мест, так как является жизнеугрожающим заболеванием. Даже при своевременном лечении летальность составляет от 10% до 25%, а в развивающихся странах достигает 90%. Ежегодно в мире регистрируют около 1 млн случаев криптококкоза. В России, на данном этапе, обязательная регистрация глубоких микозов отсутствует. Истинная заболеваемость не известна, но по данным Северо-Западного государственного медицинского университета им. И. И. Мечникова в Санкт-Петербурге отмечается значительный рост криптококкоза с летальным исходом в период с 2002 по 2010 г. [1–5].

Род Cryptococcus насчитывает более 70 видов базидиомицетовых капсулированных дрожжей, из них медицинское значение имеет Cryptococcus neoformans и Cryptococcus Gatti. Cryptococcus Gatti наиболее распространен в странах с тропическим климатом, на территории Европы и России доминирует Cryptococcus neoformans. К факторам патогенности криптококка относят его способность расти при температуре 37 °C (т. е. при температуре тела теплокровных животных), а также возможность образовывать полисахаридную капсулу, которая является защитой от фагоцитоза и гуморальных факторов иммунитета. Криптококки синтезируют ряд ферментов, в том числе уреазу и фосфолипазу. Уреаза способствует адгезии дрожжей к эндотелиальным клеткам и формирует слизистые «кисты», не инициируя воспалительного ответа. Фосфолипаза разрушает клеточные мембраны человека, облегчает прикрепление к легочному эпителию. Способность грибов к меланинообразованию служит защитой от антитело-опосредованного фагоцитоза [6–10].

Заболеванию клинически выраженными формами криптококкоза подвержены люди с нарушениями в иммунной системе. Чаще всего это пациенты с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), лейкозом, саркоидозом, лимфомой, а также пациенты после трансплантации органов и больные, получающие большие дозы цитостатиков или кортикостероидов. Заражение происходит ингаляционно, легкие являются органом первичной локализации возбудителя, где он может долгое время находиться в латентном состоянии. При нарушении функционирования иммунной системы происходит активация инфекции [11, 12].

Клиника криптококкоза зависит от локализации и распространенности процесса. По МКБ-10 выделяют легочный криптококкоз, церебральный криптоккоз, криптококкоз кожи, криптококкоз костей. Криптококкоз легких может протекать бессимптомно или сопровождаться кашлем со слизистой мокротой, слабовыраженной лихорадкой, недомоганием, редко одышкой. Рентгенологически визуализируются узелковые инфильтраты и сливные очаги, расположенные субплеврально. У больных СПИДом в 1/3 выявляется криптококковая пневмония. Заболевание характеризуется быстрым прогрессированием с развитием респираторного дистресс-синдрома и острой дыхательной недостаточностью. Криптококкоз кожи встречается в 10–15% случаев. Характеризуется появлением папул, которые трансформируются в бляшку с уплотнением и последующим изъязвлением в центре элемента. Локализуются чаще на волосистой части головы и лице. Криптококкоз костей характеризуется остеолизисом, частота встречаемости 5%. Поражаются кости таза, позвоночника, черепа, ребра [13].

Наиболее частой клинической формой является церебральный криптококкоз, который в 80–90% протекает в форме менингоэнцефалита. В центральной нервной системе (ЦНС) возбудитель диссеминирует гематогенным путем. Мишенью для патогенного воздействия криптококков является эндотелий сосудов микроциркуляторного русла. Основной способ проникновения возбудителя в вещество головного мозга это разрушение стенки сосуда. В результате этого возникает нарушение микроциркуляции, что влечет за собой дистрофию нейронов и развитие очагов некроза. Вследствие резко повышенной проницаемости сосудов происходит скопление жидкости в веществе мозга. Гистологически отмечается пролиферация дрожжеподобных грибов с инфильтрацией, представленной преимущественно лимфоцитами, гистиоцитами, небольшим числом плазмоцитов, единичными нейтрофилами. На аутопсии поражение оболочек мозга характеризуется как серозно-продуктивный менингит с точечными кровоизлияниями в мягкую и твердую мозговые оболочки. Оболочки утолщены, мутные, на поверхности множественные мелкие бугорки (скопление грибов). Патологический процесс также может охватывать базальную поверхность мозга. Причиной смерти является отек головного мозга с дислокацией стволовых структур [13, 14].

Доминирующая жалоба — постоянная головная боль диффузного характера, интенсивность которой постепенно нарастает. Тошнота, рвота отмечается у 40% пациентов. Лихорадочная реакция не постоянна, температура тела колеблется в широких пределах от 37,2 до 39,5 °С. Менингеальные симптомы (ригидность мышц затылка, симптом Кернига, симптом Брудзинского) чаще отсутствуют или бывают сомнительными. Судороги, нарушение сознания встречаются в единичных случаях и, как правило, в поздних стадиях заболевания. У некоторых больных могут выявляться застойные диски зрительных нервов, нарушение зрения, очаговая неврологическая симптоматика. При исследовании спинномозговой жидкости (СМЖ) воспалительные изменения слабо выражены. Обычно отмечается повышенное содержание белка и лимфоцитарный двух-трехзначный плеоцитоз. Характерно прогрессирующее снижение уровня глюкозы [7, 12, 13, 15, 16].

Для диагностики криптококкового поражения ЦНС основным методом является микробиологическое исследование СМЖ. Для микроскопии мазки заливают 1–2 каплями туши. Капсула Cryptococcus neoformans окрашивается не полностью и образует специфические ободки. Клетки криптококка имеют шаровидную или эллипсовидную форму. Диаметр варьирует от 5 до 7 мкм, редко от 2 до 15 мкм. Капсула хорошо окрашивается, по методу Моури альциановым синим в сине-зеленый цвет. Этот метод окрашивания позволяет визуализировать фагоцитированные криптококки. Эффективность данного метода достигает 97% [5, 17].

Для подтверждения диагноза решающее значение имеет культуральный метод. Растет Cryptococcus neoformans от 48 до 72 часов, на сусло-агаре или среде Сабуро, при температуре 37 °С. Внешне это белые, гладкие, блестящие слизисто-тягучие колонии. Получение культуры криптококка позволяет определить чувствительность выделенного штамма к антимикотическим препаратам. Микробиологическая диагностика применяется и при других формах криптококковой инфекции. Субстратами для исследования являются кровь, мокрота, отделяемое кожных элементов. Из дополнительных методов используется латекс-агглютинация. Показатели специфичности и чувствительности стандартных тестов превышают 90%. В последние годы все шире в диагностических целях применяется полимеразная цепная реакция (ПЦР), ценность этого метода заключается в том, что он позволяет в кротчайшие сроки установить диагноз [14, 16, 17].

Методы нейровизуализации (компьютерная томография и магнитно-резонансная томография) в части случаев позволяют получить дополнительные данные о характере процесса. У 34% отмечается атрофия коры головного мозга, у 11% поражение вещества головного мозга как диффузного, так и очагового характера (криптококкома). Гидроцефалия выявляется у 9%, в 50% патологические изменения не обнаруживаются [13, 17].

Для лечения менингоэнцефалита криптококковой этиологии необходимо использовать антимикотические препараты, проникающие через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в терапевтических концентрациях. К ним относят флуцитозин, амфотерицин В, флуконазол. Флуцитозин обладает как фунгистатическим, так и фунгицидным действием. Встраиваясь в рибонуклеиновую кислоту (РНК) возбудителя, нарушает образование белков, а также подавляя активность тимидилатсинтетазы, препятствует синтезу грибковой дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Его концентрация в СМЖ составляет 75% от концентрации в плазме. Амфотерицин В обладает в большей степени фунгистатическим действием. Механизм действия заключается в способности связываться с эргостерином клеточной мембраны возбудителя. В мембране образуются поры, нарушается барьерная функция, что влечет за собой потерю клеточных структур и гибель гриба. Его концентрация в СМЖ при внутривенном введении составляет 5%, поэтому предпочтительно эндолюмбальное введение. Комбинация этих двух препаратов дает лучший терапевтический эффект, в отличие от монотерапии. Кроме того, это позволяет уменьшить дозу амфотерицина В и, тем самым, снизить его токсический эффект и сократить продолжительность курса лечения. Применение комбинированной терапии позволяет предотвратить или отсрочить развитие резистентности возбудителя. Чувствительность Cryptococcus neoformas к амфотерицину В составляет 68%, флуцитозину 54%. Столь же хорошо проникает в биологические среды организма флуконазол, его концентрация в СМЖ составляет около 85%. Фунгистатический эффект данного препарата заключается в способности угнетать синтез эргостерина мембраны грибов. Чувствительность к нему составляет 74% [16, 22, 23].

В настоящее время используется следующая схема лечения: амфотерицин В 0,7–1,0 мг/кг/сут в сочетании с флуцитозином 100 мг/кг/сут в течение двух недель, а затем флуконазол 800–400 мг/сут не менее 10 недель. Если состояние пациента не улучшается в первые две недели лечения, то лечение амфотерицином В продлевают. Для лиц с сохраняющимся фактором риска повторного развития инфекции (больные СПИДом) рекомендуется поддерживающая терапия флуконазолом 200–400 мг/сут от 6 месяцев до года. Основной побочный эффект данного лечения это токсическое воздействие на почки, которое может отмечаться у 80% пациентов. Поэтому целесообразно применение липосомального препарата амфотерицина B (Амбизом), обладающего меньшей токсичностью. Возможно также эндолюмбальное введение амфотерицина В в дозе 0,25–1,0 мг 2–4 раза в сутки. При возникновении рецидива заболевания рекомендуется использовать амфотерицин В или липосомальный амфотерицин В в дозе 1 мг/кг/сут в течение 4–10 недель. В качестве поддерживающей терапии флуконазол 800–1200 мг/сут не менее 10–12 недель. В процессе лечения необходим регулярный контроль чувствительности штаммов криптококка к антимикотическим препаратам для корректировки терапии в случае резистентности возбудителя [5, 16, 24].

Помимо этиотропной терапии необходима коррекция внутричерепного давления, так как его стойкое повышение свидетельствует о возможности развития отека и набухания головного мозга (ОНГМ) с дислокацией, являющейся главной причиной летальности. Это осложнение возможно и на фоне специфической терапии, т. к. лизис криптококка приводит к освобождению токсических компонентов клетки, способствующих повышению проницаемости сосудов. Поэтому необходимо систематическое проведение дегидратационной терапии с использованием петлевых и осмотических диуретиков. При давлении СМЖ выше 250 мм в. ст. рекомендуются ежедневные пункции до снижения показателей. Стойкое повышение давления СМЖ требует постоянного дренажа (вентрикулоперитонеальный шунт) [5].

Об эффективности лечения судят по клиническому состоянию больного и улучшению состава СМЖ. Прежде всего, нормализации уровня глюкозы, отрицательному результату микроскопического и бактериологического исследовании ликвора, а также по результатам ПЦР. Снижение микробной нагрузки на 2–3 порядка в течение двух недель является хорошим прогностическим признаком и критерием адекватности терапии [2, 16].

Летальность при криптококкозе без применения антимикотической терапии достигает 100%. Она обусловлена: поздней диагностикой, резистентностью возбудителя, возможностью развития ОНГМ на фоне антимикотической терапии, низкой приверженностью больных к лечению или отказом от нее (в первую очередь ВИЧ-инфицированных) [16, 25].

Таким образом, проблема криптококкового поражения ЦНС приобретает все большую актуальность. Малая информативность клинической картины болезни требует от врачей при появлении неврологической симптоматики, прежде всего длительной головной боли у больных из группы риска раннего исследования СМЖ, даже при отсутствии менингиальных симптомов. В процессе лечения необходимо повышенное внимание к состоянию больного (возможность внезапного развития ОНГМ), микробиологический контроль СМЖ с определением чувствительности возбудителя (возможность формирования резистентности) и определения микробной нагрузки методом ПЦР как самого достоверного метода оценки эффективности лечения.

Литература

О. Е. Волкова 1
Ю. Я. Венгеров, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

Источник

Грибок в головном мозге

ГРИБКОВЫЕ ИНФЕКЦИИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ: КЛИНИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ

Neurology India. July-September 2007/Vol.55/Issue 3: P.221-225.

Грибковые инфекции центральной нервной системы (ЦНС) в последнее время диагностируют все чаще. Этому устойчивому повышению числа грибковых инфекций способствуют два основных фактора: широкое применение антибиотиков и рост числа лиц с выраженной иммуносупрессией [1,2]. Современные терапевтические процедуры, такие как химиотерапия онкологических заболеваний и трансплантация органов значительно увеличили число больных с иммуносупрессией, которые имеют риск развития инвазивных грибковых инфекций [1,3]. Грибковые инфекции ЦНС занимают значительную часть оппортунистических инфекций у больных ВИЧ [4].

Клинические синдромы грибковых инфекций ЦНС в большой степени зависят от патологической реакции, оказываемой грибами на организм. Это взаимодействие между грибом и организмом является комплексным и зависит от вирулентности микроорганизма, антигенным составов гриба и иммунного статуса самого человека. Хозяин часто, хотя и не всегда, иммуноскомпрометирован [7]. В определении защитных сил организма полезна оценка предрасполагающих факторов. Нарушения фагоцитарной функции предрасполагают больного к развитию аспергиллеза ЦНС, мукормикоза и кандидоза. Повреждение клеточного иммунного ответа предрасполагает к криптококковой, гистоплазмальной, коккцидидиоиздозной и бластомикозной инфекции ЦНС. Повреждение гранулоцитарной функции предрасполагает к поражению ЦНС грибами рода Candida, Aspergillus и Zygomycetes [8]. Тем не менее, грибковые инфекции могут случаться и у иммунокомпетентных лиц [5,9,10].

Клинические синдромы, представленные при грибковых поражения ЦНС, довольно разнообразны (табл.1). Эти клинические синдромы могут встречаться по одному или в сочетании. Некоторые клинические синдромы специфичны для определенных грибов (табл.2). Риноцеребральные формы наиболее часто представлены при зигомикозах [11]. Потому что происходит смежное распространение инфекции из соседних параназальных синусов и глазниц, черепные синдромы часто представлены у больных с синокраниальным аспергиллезом (5,12-14).

Таблица 1. Грибковые инфекции ЦНС – клинические синдромы.

Таблица 2. Грибковые поражения ЦНС – черепные синдромы

Менингит и мениногоэнцефалит может быть представлен как клинический синдром при поражениях большинсом дрожжеподобных грибов (Cryptococcus spp., Blastomyces spp., Coccidioides spp., Paracoccidioides spp., Sporotrichum spp., Histoplasma spp. и Candida spp.) так как они попадают в микроциркуляцию, из которой рассеиваются в субарахноидальное пространство.

Менингит – преобладающий клинический синдром криптококковой инфекции 19. Криптококковый менингит развивается примерно у 5-10% ВИЧ-инфицированных пациентов при появлении СПИДа [21]. И примерно у 40% пациентов он может быть первым проявлением ВИЧ-инфекции [22]. Менингит может быть проявлением как диссеминированного гистоплазмоза или же как изолированный процесс. Поражение ЦНС распознается в 5-10% случаев прогрессирующего диссемированного гистоплазмоза [23]. Менингит может быть представлен как проявление первичного феогифомикоза ЦНС (9%), чаще всего у иммунокомпетентных пациентов [24]. Менингит является наиболее серьезным осложнение кокцидиоидоза [25]. Менингит, обусловленный грибами рода Aspergillus, встречается крайне редко (26,27). Недавно опубликованная серия случаев аспергиллезного менингита была описана в Шри-Ланке. Эти наблюдения были представлены как эффект «пост-цунами» [28]. Bichili et al. [29] ранее описали в остальном здорового пациента с менингитом и грануломатозом вследствие инфекции, обусловленными зигомицетами.

Гидроцефалия и повышение внутричерепного давления (ВЧД) являются осложнениям хронического грибкового менингита. Подъем ВЧД наблюдали у более чем 50% ВИЧ-1 инфицированных пациентов с криптококковым менингитом без сопутствующей гидроцефалии или церебрального отека [17]. Важно отметить, что клинические симптомы повышенного ВЧД могут отсутствовать даже у тех пациентов, у которых отмечается самое высокое открытое давление [34].

ПОРАЖЕНИЕ ИНТРАКРАНИАЛЬНЫХ МАСС.

Гистологически поражение паренхимальных масс при грибковой инфекции может протекать в виде абсцесса или в виде гранулемы. Формирование абсцесса чаще всего связано с определенными грибами Phaeohyphomycosis spp. [5,9,24,35], Zygomycetes spp.[5,11,36], Candida spp. [5].

Интракраниальные, также как интра- так и экастракраниальные аспергиллезные гранулемы по локализации чаще фронтальные или темпоральные и реже париетальные, или с фокусом в придаточных пазухах носа или же не очевидного происхождения [5,9,10, 14, 37-44]. Пациенты с массивными поражениями имеют фокальный неврологический дефицит и повышение ВЧД. Повышенное ВЧД может быть как результатом массивного поражения мозга, так и следствием окружающего его церебрального отека. Фокальные неврологические дефициты зависят от локализации поражения [45].

Краниальные и интракраниальные поражения чаще встречаются у больных с инвазивным типом аспергиллезного синусита [5,10,12,13,40]. Базифронтальные и базитемпоральные аспергиллезные гранулемы у иммунокомпетентных лиц нередко наблюдают в странах с тропическим климатом [5,9,10,13,14,43,47-49].

Таблица 3. Диагноз грибковой инфекции ЦНС – сигнал опасности.

Риноцеребральная форма наиболее часто представлена при зигомикозе [9,10,11,36]. Из 56 пациентов с церебральным зигомикозом, наблюдаемых в двух специализированных центрах в южной Индии [11], 44(79%) пациентов имели риноцеребральный синдром [50]. Клинические проявления риноцеребральной формы начинаются как синусит, быстро распространяющийся на соседние ткани, такие как глазница, глаз, глазной нерв и затем в мозг. Отек лица, боли, некроз, потеря зрения, черные выделения параллельно полости носа и угла глаза и проптоз – являются обычной картиной для таких поражений. Так как ангио-инвазия очень часта, может случаться окклюзия сфенонебной артерии и центральной артерии сетчатки, которая вызывает слепоту [11,36].

Грибковые инфекции, которые могут вызывать цереброваскулярные нарушения, включают в себя аспегиллез, кандидоз, зигомикоз, кокцидиоидомикоз, криптококкоз и гистоплазмоз. Вовлечение сосудов обычно сочетается с васкулитом крупных сосудов вследствие их инвазии и эмболизации [5,1].

Церебральный грибковый васкулит, вызывающий тромбоз и обширные инфаркты, встречается чрезвычайно редко 54. Также очень редко грибковые инфекции ЦНС с васкулитом сопровождаются субарахноидальными кровоизлияниями 56. Иногда обе патологические картины могут быть представлены одновременно. Endo и соавт. [59] описали случай летального субарахноидального кровоизлияния с инфарктом в стволовую часть мозга и церебральным инфарктом, вызванным грибами Aspеrgillus после оперативного вмешательства на мозге по поводу аневризмы. Чрезвычайно редки интрацеребральные гемаррагии как осложнения грибковой инфекции ЦНС. Adunsky и соавт. [60] описали одного старика с менингитом, вызванным Aspergillus flavus и кровоизлиянием в понс (мост мозга).

Кардиоиэмболические инсульты могут быть проявлением грибкового эндокардита. Грибковый эндокардит составляет 1,3-6% инфекционных эндокардитов [61,62]. Candida – наиболее частый причинный организм грибковых эндокардитов как у нормальных, так и у иммуноскопрометированных лиц [63]. Аспергиллы находятся на втором месте по частоте [63,64].

Субарахноидальные кровоизлияния, вторичные к грибковой интракраниальной аневризме, являются чрезвычайно редким осложнением. Интракраниальные аневризмы грибковой этиологии вообще чрезвычайно редки и обычно диагноз устанавливают на аутопсии. Грибковые интракраниальные аневризмы обычно обнаруживают на фоне диссеминированной гематогенной инфекции и грибкового эндокардита 74. Редко они могут случаться после оперативного лечения [75] и вследствие распространения из находящихся по соседствую придаточных пазух носа [76]. В первых двух случаях имеется выраженная иммуносупрессия, а в последних – напротив, пациенты иммунокомпетентны. Большинство интракраниальных грибковых аневризм формируются в проксимальной части больших артерий в основании мозга 71 и были описаны при инфекциях, обусловленных грибами рода Aspergillus, Candida и Zygomycetes. Грибковые аневризмальные субарахноидальные кровоизлияния обычно имеют плохой исход.

Грибковые инфекции ЦНС редко представлены миелопатией и миелорадикулопатией. Инфекционный процесс представлен спинномозговыми синдромами в пределах от интрамедуллярной гранулемы или абсцесса, эпидурального абсцесса до фокального спинального менингита и явного грибкового миелита. Вовлечение в процесс спинного мозга при аспергиллезе наблюдали крайне редко 79. Это может быть следствием аспергиллемы [78,79] или эпидурального абсцесса [80]. Верхний торакальный уровень спинного мозга поражается наиболее часто, что связано с распространением инфекции из находящихся рядом легких 80. Koh и соавт. [82] cообщили о трех детях с миелопатиями как следствии инвазивного аспергиллеза. Спинальный арахноидит описан и при аспергиллезе и при инфекциях, обусловленных Cryptococcus neoformans [83] Описан также и спинальный интрамедуллярный асбцесс, вызванный Candida albicans [84].

Грибковые инфекции ЦНС все чаще диагностируют как у больных с выраженными иммунодефицитами, так и у иммунокомпетентных пациентов. Клинические синдромы, с которыми может быть представлена грибковая инфекция ЦНС, многообразны и включают большую часть головного и спинного мозга. Некоторые клинические синдромы специфичны к определенным грибам. Так риноцеребральные формы наиболее часто наиболее часто наблюдают при зигомикозе, а черепные синдромы чаще представлены у пациентов с синокраниальным аспергиллезом. Подострые и хронические менингиты у пациентов с ВИЧ-инфекцией наиболее часто встречаются как следствие криптококковой инфекции. Раннее распознавание клинических синдромов с соответствующей клинической привязкой (таблица 3) является первым шагом, ведущим к полному излечению при некоторых из этих инфекций.

Источник