химический дисбаланс в головном мозге
Химический дисбаланс в головном мозге
Клинические признаки в большинстве случаев симметричны и лишь в виде исключения могут формировать клиническую картину очагового поражения. Методы нейровизуализации и патологоанатомическое исследование также выявляют симметричное поражение. Патологические изменения могут быть наиболее выраженными в сером или белом веществе головного мозга, базальных ганглиях, мозжечке, зрительных нервах или спинном мозге.
Для большого числа наследственных нейромегаболических заболеваний известен дефектный фермент, а для многих и дефектный ген. Диагностике способствует Выявление продукта нарушенного обмена в моче, плазме крови или тканях или же специфических гистологических изменений. Диаг ноз подтверждают с помощью биохимических или молекулярно-биологических исследований путем выявления дефектного фермента или гена. Ддя некоторых нарушений метаболизма разработано эффективное лечение.
Однако установление точного диагноза целесообразно и при неизлечимых заболеваниях, так как это важно для медико-генетического консультирования.
Благодаря прогрессу биохимии и молекулярной биологии мы все больше и больше узнаем о нарушении обмена веществ и генных дефектах при заболеваниях головного мозга. Как правило, в основе таких заболеваний лежит недостаточность фермента, которая наследуется по аутосомно-рецессивному или рецессивному сцепленному с Х-хромосомой типам. Заболевание дебютирует в младенческом или детском возрасте и лишь в исключительных случаях — в подростковом или зрелом возрасте.
Промежуточные продукты обмена накапливаются в нервной системе или других структурах организма. В целом можно сказать, что фосфолипиды и ганглиозиды имеют тенденцию накапливаться прежде всею в телах клеток и синапсах. Это приводит к нейрональным нарушениям, которые клинически проявляются деменцией, эпилептическими припадками, нарушением зрения. Лишь позднее присоединяются спастические парезы и мозжечковая атаксия. Если накапливаются сульфатиды или цереброзиды, то преимущественно страдают миелиновые оболочки, что клинически проявляется ранним поражением пирамидных путей, спастичностью, атаксией с последующим присоединением деменции и эпилептических припадков.
В последние годы расширяется список заболеваний с установленной нейрометаболической природой, которые дебютируют в относительно позднем возрасте развитием деменции или спинальной мышечной атрофии. К настоящему времени известны более 500 энзимопатий, которые можно классифицировать по возрасту начала, характеру метаболического или генетического дефекта. В отношении некоторых из них разработано патогенетическое или симптоматическое лечение, причем следует подчеркнуть, что правильный выбор и своевременное начало терапии могут значительно продлить жизнь пациента и повысить ее качество.
Однако даже при некурабельных заболеваниях точное установление диагноза имеет важное значение для медико-генетического консультирования, выявления носителей гена, проведения пренатальнои диагностики.
Нейрохимические процессы
Многие нейробиологические теории возникновения депрессии, на протяжении последних 40 лет большое значение уделяли дефициту различных медиаторов — химических веществ, с помощью которых передается по сетям нейронов возбуждение от одной нервной клетки к другой. В настоящее время известно более 30 медиаторов, главное отношение к депрессии имеют три — норадреналин, серотонин и дофамин.
Норадреналин проявляет свою активность, в первую очередь, в области гипоталамуса и других структур лимбической системы. С его действием обычно связывают реакцию на стресс, физиологические влечения, эмоции, некоторые процессы памяти. Серотонин перемещается по тем же нервным волокнам, но образуется в нейронах, имеющих отношение к чувству тревоги и нарушениям сна. Дофамин главным образом связан с эмоциональной сферой человека.
Связи между нейронами мозга обусловлены особой пластичностью нервной системы и зависят от наследственных факторов, личностных особенностей человека и тех ситуаций стресса, которые имели место в его прошлом опыте. Между отростками нейронов существует узкий промежуток — щель или синапс, через который и передается нервный импульс. Перемещение нервного импульса через синапс от одной нервной клетке к другой осуществляется с помощью медиаторов. Прежде чем медиатор проявит свою активность сообщение должно изменить свою форму: из электрического импульса перейти в химический сигнал. Медиаторы накапливаются в аксоне, высвобождаются из него и через щель синапса поступают к другому нейрону. Каждый медиатор имеет свою химическую структуру, обладающую определенным тропизмом к специфическим рецепторам — воспринимающий сигнал области другого нейрона (один медиатор может подходить к различным типам рецепторов). После передачи сообщения от одного нейрона к другому медиатор открепляется от рецептора и возвращается в щель синапса, где он либо разрушается с помощью фермента (моноаминооксидаза), либо обратно включается в передающий нейрон (обратный захват).
В последнее время в патогенезе депрессии особое значение придается уменьшению плотности и чувствительности постсинаптических рецепторов норадренергических и серотонинергических систем.
Среди биологических теорий происхождения депрессии — моноаминовая теория является ведущей (Мосолов С.Н., 2002). Данная теория связывает развитие депрессии с дефицитом одного из трех основных биогенных аминов — норадреналина, серотонина, дофамина и связывает с ликвидацией этого дефицита механизм действия современных лекарственных средств, предложенных для лечения депрессии антидепрессантов.
Серотонин
В 70-х годах ХХ века получила развитие серотонинергическая теория возникновения депрессии (Лапин И.П., Оксенкруг Г.Ф., 1969, Coppen A. с соавт., 1976). Согласно данной теории, серотонин рассматривался как биологически активное вещество (биогенный амин) — медиатор, отвечающий за повышение настроения (тимоаналептический эффект), обеспечивающий контроль за уровнем агрессивности, внезапно возникающими влечениями (включая сексуальное), регуляцию аппетита, цикл «сон — бодрствование» и чувствительность к боли.
Ряд клинических наблюдений свидетельствовал о снижении уровня 5-ОИУК (5-гидроксииндолуксусной кислоты) — конечного продукта окисления серотонина в церебральной жидкости депрессивных больных (Murphy D., с соавт., 1978, Goodwin F., с соавт., 1978). Однако, степень редукции 5-ОИУК не коррелировала с выраженностью симптомов депрессии. Причем у большинства пациентов терапевтический эффект амитриптилина был значительно выше, чем мелипрамина, а после купирования симптомов депрессии содержание 5-ОИУК повышалось (Asheroft G. с соавт., 1966; Mendels J. с соавт., 1975, Murphy D. с соавт., 1978).
Было отмечено, что многие антидепрессанты, особенно СИОЗС и МАО уменьшаются содержание 5-ОИУК,возможно по механизму обратной связи за счет увеличение в синаптической щели серотонина.
В процессе исследования депрессии было выявлено заметное снижение уровня серотонина у лиц, склонных к самоубийству и людей с выраженными симптомами тревоги.
На основе гипотезы, предполагающей нарушения обмена серотонина, предпринимались попытки лечения депрессии с помощью его предшественников — триптофана и 5-гидрокситриптофана. Данный подход к лечению депрессии также базировался на том факте, что симптомы депрессии обычно обостряются при дефиците в диете триптофана (Murphy D. et al., 1972).
Результаты терапии триптофаном были неоднозначны. В одних случаях подтверждалась высокая эффективность триптофана, не уступающая эффективности лечения депрессии такими мощным антидепрессантом, как имипрамин (Михаленко И.Н., 1973, Van Praag H., 1981). Другие исследования свидетельствовали лишь о незначительных улучшениях состояния больных после приема триптофана (Murphy D. et al., 1974, Bowers M., 1974). Кроме того, некоторые авторы подчеркивали нестойкость положительного эффекта в результате его приема (Бовин Р.Я., Аксенова И.О., 1982).
Ряд исследователей приводил факты, заставляющие сомневаться в верности серотониновой гипотезы происхождения депрессии. Так, в частности, было обнаружено снижение показателей выделения серотонина как во время депрессии, так и в период повышенного настроения. Так Coppen A. et al. (1976) обнаружили снижение показателей экскреции серотонина как во время депрессии, так и в период мании. Кроме того, было отмечено снижение показателей метаболизма серотонина и в период клинического улучшения при лечении антидепрессантами (Bowers M., Lumbar G., 1974, Лапин И.П., 1989).
Существующие в литературе противоречия можно объяснить тем, что содержание 5-ОИУК скорее отражает периферическое звено метаболизма серотонина (Zis A., Goodwin F., 1982). Возможно, что нарушения метаболизма серотонина имеет место лишь у определенной части больных депрессией, в частности обусловленной внутренними нейроэндокринными факторами (Clure D., 1971, Asberg M., 1978, Gastpar M., 1978). Не исключалось участие в патогенезе депрессии индоламинов и других медиаторов (Shaw D. et al., 1977, Bunney W. et al, 1970).
В пользу серотонинергической гипотезы развития депрессии также свидетельствуют данные, касающиеся снижения плотности белков-транспортеров, осуществляющих обратный захват серотонина через пресинаптическую мембрану нервной клетки.
Исследователи полагают, что некоторое клиническое сходство тревоги и депрессии подразумевает одни и те же изменения нейробиологического субстрата. Предполагается, что тревога, связана с повышенной активностью систем мозга, чувствительных к серотонину. При тенденции к затяжному течению тревоги чрезмерная активность данных систем может привести к снижению уровней не только серотонина, но и норадреналина, что в конечном итоге приведет к развитию депрессии. Развитием данной модели можно считать теорию развития тревожно-агрессивной депрессии, провоцируемой стрессом, вызванной кортизолом и связанной с серотонином. Согласно этой теории к тревожно-депрессивному комплексу в данном случае присоединяется и агрессия.
У больных с повышенным уровнем тревоги и агрессивностью окончания нервных клеток мозга, чувствительные к серотонину функционируют на минимально допустимом уровне. В нормальных условиях слабость этой системы компенсируется. Однако, при стрессе она начинает проявляться, прежде всего, ограничением способности контролировать тревогу и агрессивность. Когда люди с признаками тревожно-агрессивной депрессией попадают в психотравмирующую ситуацию, у них возникает чувство напряженности и дискомфорта; активируется деятельность эндокринных органов (гипоталамус — гипофиз — надпочечники) и усиливается выделение гормона стресса — кортизола. При этом угнетение тканей нервной системы, чувствительных к серотонину под действием кортизола происходит быстрее и сильнее, чем у здорового человека. В результате больной теряет способность управлять тревогой и агрессивностью. Усиленная тревога и агрессивность в свою очередь влияют на настроение, обусловливая дальнейшее развитие депрессии.
С точки зрения некоторых ученых депрессия напрямую связана с направленной на себя агрессивностью. Было установлено, что при депрессии показатели агрессивности значительно превышают норму и доминируют над показателями состояния агрессии, направленной во вне. На основании вышесказанного, был сделан вывод о взаимосвязи между тревогой, агрессией и депрессией, как поступательно обусловленными феноменами. Биологическими основами подобной взаимосвязи могут быть изменения концентрации продуктов распада серотонина, в связи с изменением уровня агрессии, направленной на самого себя.
Катехоламины
В середине ХХ века J. Shildkraut (1961) была сформулирована, так называемая, катехоламиновая теория происхождения депрессии. Данная теория предполагала нарушение регуляции системы мозга, чувствительной к норадреналину в качестве одного из важных звеньев патогенеза депрессии во время депрессии (Praag H., 1994; Ашмарин И.П., с соавт., 1999).
В настоящее время известно, что содержание норадреналина в клетках мозга контролируется особыми окончаниями нервной клетки — пресинаптическими адренорецепторами. Стимуляция этих рецепторов тормозит высвобождение норадреналина, что в свою очередь, приводит к его недостатку в синапсе и уменьшению нейротрансмиссии. Блокада данных рецепторов антидепрессантами, напротив, приводит к усилению процесса выделения норадреналина.
Фундаментальные исследования ретикулярной формации мозга показали, антидепрессанты, действие которых направлено на изменения содержания норадреналина, обладают общим активирующим или психостимулирующим эффектом. Эти препараты поддерживают уровень бодрствования, способствуют улучшению процессов восприятия, мышления, памяти и повышают концентрацию внимания. Однако, несмотря на то, что прием антидепрессантов практически сразу же повышает уровень норадреналина, клинический эффект препарата проявляется значительно позже.
Согласно катехоламиновой гипотезе J. Schildkraut. (1978) развитие депрессий, особенно эндогенных, обусловлено снижением содержания катехоламинов, главным образом норадреналина, в определенных структурах мозга. Также предполагалось, что функциональную активность норадренергических систем во время депрессии можно косвенно оценить по содержанию в моче такого метаболита норадреналина, как МОФЭГ (З-метокси-4-оксифенилэтилленгликоль).
На основании целого ряда наблюдений (Schildkraut J., 1978, Beckmann H., Goodwin F., 1980), было высказано предположение, что уровень МОЭФГ может служить предиктором эффективности терапии для различных антидепрессантов. У депрессивных больных с более низким содержанием МОФЭГ возможен положительный терапевтический эффект от имипрамина и дезипрамина, но они устойчивы к терапии амитриптилином.
Было высказано предположение, что у данной группы больных первично доминируют нарушение метаболизма норадреналина. Напротив, депрессивные больные с высоким суточным уровнем экскреции МОФЗГ лучше реагируют на терапию амитриптилином. В то же время, было показано, что у психически здоровых людей суточная экскреция МОФЭГ колеблется в четыре раза, и эти колебания перекрывают параметры сдвигов, отмеченных у пациентов, страдающих депрессией (Hollister L. с соавт., 1978). Кроме того, было выявлено, что в период клинической ремиссии обнаруженные у больных депрессией сдвиги катехоламинов не нормализуются и даже во время тяжелой депрессии содержание катехоламинов может быть в пределах нормы. (Cazzulo С., Sacchetti E. с соавт., 1982).
На основе данных, полученных J. Costa, E. Silva (1980) возникла теория предполагающая наличие двух вариантов возникновения депрессии, один, связанный с истощением норадреналина и более чувствительный к лечению одними антидепрессантами (дезимипрамин или имипрамин) и другой — связанный с дефицитом серотонина и реагирующий на терапию другими препаратами (амитриптилин). Допускалось, что антидепрессанты оказывают свое терапевтическое влияние путем облегчения передачи, как норадреналина, так и серотонина (Haefely W., 1985).
Последние исследования в области физиологии мозга показали, что система мозга, чувствительная к норадреналину обладает выраженным влиянием на систему, чувствительную к серотонину. Оказалось, что нервные клетки, чувствительные к норадреналину контролируют скорость высвобождения серотонина посредством влияния на окончания нейронов, расположенных на телах серотонинергических нейронов. Увеличение же возбудимости серотонинергических нейронов в свою очередь усиливает выброс серотонина в нервных окончаниях (De Boer T., с соавт., 1994).
Дофамин
В основе патогенеза депрессии может также лежать недостаток еще одного биологического вещества, в какой-то мере, являющегося предшественником норадреналина — дофамина. Предполагается, что он принимает участие в регуляции функции моторной сферы, обладает психостимулирующим эффектом и отвечает за формирование определенного поведения (Мосолов С.Н., 2002). Доказательством этой гипотезы служит способность препарата L-ДОФА,являющегося предшественником дофамина и норадреналина, способствовать переходу депрессии в состояние повышенной активности (Bunney W. С соавт., 1970; Van Praag H., 1977). При использовании L-ДОФА у пациентов, страдающих депрессией, достаточно часто отмечался положительный эффект в виде изменения активности. Так, в частности, Р.Я. Бовин, И.О. Аксенова (1982) при использовании L-ДОФА у терапевтически-резистентных депрессивных больных отметили положительный эффект в виде повышения психомоторной активности в 25% случаев.
Кроме того, к депрессии может привести прием медикаментов, понижающих содержание дофамина, например, препаратов раувольфии. Снижение уровня дофамина наблюдается при ряде неврологических и соматических заболеваний, также сопровождающихся депрессией, например, таких как болезнь Паркинсона.
Эндорфины и другие нейромедиаторы
Кроме медиаторов при депрессии могут быть изменения со стороны эндорфинов — нейропептидов, биологически активных веществ, обладающих свойствами гормона и медиатора одновременно. Эндорфины отвечают за восприимчивость человека к болевым ощущениям. Низкое содержание эндорфинов при дистимии объясняет плохую переносимость боли у людей, страдающих депрессией.
При расстройствах депрессивного спектра выявляются нарушения синаптической передачи, преимущественно относящиеся к тормозным ГАМК-эргическимсистемам мозга (отмечено снижение гамма-аминомасляной кислоты во время депрессии). Выделяясь в кровь гамма-аминомасляная кислота понижает уровень тревоги. Она также принимает участие в регуляции потока нервных импульсов, блокируя высвобождение других медиаторов, например, дофамина и норадреналина. Вследствие этого, происходит дезорганизация взаимодействия нервных клеток, осуществляющих обработку сенсорной (экстра- и интероцептивной) информации и интеграцию моторной и регуляторной активности. При этом возникают различные расстройства психической деятельности с соответствующими неврологическими и вегетативными проявлениями (Экклс Дж., 1971; Гусельников В.И., Изнак А.Ф., 1983; Глезер В.Д., 1985).
При депрессии происходит изменение концентрации биологически активных веществ не только между нервными клетками, но и внутри нейронов. Эти вещества в стенке нервной клетки расщепляются на более мелкие составные части, которые повышают активность нейронов, путем изменения направления движения медиаторов к центру нейрона, к его ядру.
Окислительный стресс
Биохимическая целостность мозга жизненно важна для нормального функционирования центральной нервной системы (ЦНС). Одним из факторов, способствующих церебральной биохимической недостаточности, является химический процесс, называемый окислительным стрессом.
Окислительный стресс возникает при чрезмерной продукции свободных радикалов в результате недостаточности противодействующей системы антиоксидантного ответа. Мозг с его высоким потреблением кислорода и высоким содержанием липидов очень чувствителен к окислительному стрессу. Следовательно, вызванное окислительным стрессом повреждение головного мозга обладает выраженным потенциалом для негативного воздействия на нормальные функции ЦНС.
Этиологические факторы окислительного стресса
Возможно, психологический стресс нарушает окислительно-антиоксидантный баланс в мозге, вызывая нарушение функции антиоксидантных ферментов. Это приводит к истощению глутатиона и увеличивает окислительный стресс. Одновременно возникающая токсичность глутамата, дисбаланс кальция и митохондриальное нарушение совместно усиливают окислительный стресс, вызывая биохимические расстройства в мозге. Это нарушает нейроциркуляцию и ослабляет гиппокампальные, миндалевидные и корковые связи, в конечном итоге вызывая поведенческие и когнитивные нарушения
Патогенез окислительного стресса
Окислительное фосфорилирование, происходящее в митохондриях, является основным источником АТФ. В качестве побочного продукта этот процесс приводит к образованию свободных радикалов или активных форм кислорода (ROS), активных форм азота (RNS) и радикалов, содержащих углерод и серу. В умеренных или низких количествах ROS считаются необходимыми для развития и функционирования нейронов, тогда как слишком высокие уровни опасны. Генерируемая ROS закись азота и оксид углерода способствуют важным физиологическим функциям, таким как длительное потенцирование (LTP) посредством глутамат-зависимых механизмов. В нормальных условиях антиоксидантная система нейтрализует вредные эффекты продукции ROS во время аэробного метаболизма, и таким образом мозг эффективно регулирует потребление кислорода и способность к выработке окислительно-восстановительного потенциала. Когда продукция ROS превышает поглощающую способность системы антиоксидантного ответа, происходит интенсивное окисление белка и перекисное окисление липидов, вызывающее окислительное повреждение, клеточную дегенерацию и даже функциональное снижение активности мозга. Например, высокие концентрации ROS, как сообщается в литературе, уменьшают LTP и синаптическую передачу сигналов и механизмы пластичности мозга.
Влияние оксидативного стресса на структуры мозга
Хорошо известно, что система DG-CA3 гиппокампа регулирует структурную пластичность, регенеративную / ремоделирующую способность, а также факторы нейрогенеза, такие как нейротрофический фактор мозга. Также было высказано предположение, что пирамидальные клетки CA1 и CA3 и гранулярные клетки DG очень чувствительны к окислительному повреждению. Таким образом, окислительное повреждение функции DG-CA может уменьшить пролиферацию клеток, нарушить способность ремоделирования, изменить структурную пластичность и нарушить нейрогенез, коллективно нарушая нормальную синаптическую нейротрансмиссию.
Миндалина и префронтальная кора
Антиоксиданты
В мозге действуют два вида защитных механизмов для борьбы с угрозой, создаваемой ROS: антиоксидантная ферментная система и низкомолекулярные антиоксиданты.
Таким образом, имеются свидетельства увеличения окислительного повреждения головного мозга при развитии патологий центральной нервной системы для нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз, цереброваскулярные расстройства, демиелинизирующие заболевания и психические расстройства. Несмотря на то, что окислительный стресс в основном связан с нейродегенеративными расстройствами, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона и болезнь Паркинсона, его участие в нервно-психических расстройствах,включая тревожные расстройства и депрессию также не вызывает сомнений.
Нейродегенеративные расстройства
Психические расстройства
Участие механизмов окислительного стресса было также предполагается при некоторых психических заболеваниях, включая депрессию, тревожные расстройства, шизофрению и расстройства аутистического спектра. Предполагается, что низкий GSH-Px является фактором, способствующим структурным аномалиям мозга.
Депрессия
Шизофрения
Механизмы окислительного стресса также связаны с шизофренией и биполярным расстройством. Повышенные уровни активности SOD в плазме были зарегистрированы у пациентов с «хронической шизофренией», которым вводили антипсихотические препараты, и активность SOD отрицательно коррелировала с позитивными симптомами шизофрении. Уровни других антиоксидантов, включая глутатионпероксидазу (GSH-Px), также были вовлечены в патологический процесс при этом заболевании.
Биполярное аффективное расстройство
Терапия окислительного стресса
Возможно, жесткая регуляция окислительного стресса, либо путем усиления активности ферментов антиоксидантной защиты, либо путем непосредственного подавления прооксидантов, потенциально способна купировать острое или даже хроническое нейропсихиатрическое расстройство.
Окислительные стресс и антидепрессанты
Одна из гипотез предполагает, что антидепрессанты оказывают свое терапевтическое действие, подавляя провоспалительные цитокины и продукцию ROS / RNS или усиливая антиоксидантную защиту. Имеются убедительные данные, подтверждающие, что депрессия сопровождается окислительным стрессом и что, возможно, усиление антиоксидантной защиты является одним из механизмов, лежащих в основе нейропротекторного действия антидепрессантов.
Причины психических расстройств ( дисфункция энергетического метаболизма )
Многие исследования были проведены на посмертной мозговой ткани пациентов, страдающих психоневрологическими расстройствами. Протеомные исследования имеют то преимущество, что дают ценную информацию о том, какие белки присутствовали во время течения заболевания и каков был уровень их экспрессии.
Анализ образцов крови пациентов с шизофренией выявил повышенный уровень инсулина и повышенную резистентность к инсулину. Кроме того, была обнаружена более высокая распространенность гипергликемии и нарушения толерантности к глюкозе у пациентов с шизофренией по сравнению со здоровыми людьми.
Шизофрения также ассоциируется с дисфункцией митохондрий и наличием мутаций и полиморфизмов в митохондриях. Митохондриальная гипоплазия также наблюдалась в дополнение к существенным изменениям ферментативной активности Комплекса I, расположенного во внутренней мембране митохондрий, которые вместе указывают на дисфункцию системы окислительного фосфорилирования и снижение производства АТФ у больных шизофренией. Нарушения, связанные с признаками окислительного стресса, проявляются при шизофрении, например, такие как более высокие уровни активности супероксиддисмутазы (SOD) и глутатионпероксидазы (GSH-Px) показывают более высокие уровни активности по сравнению со здоровыми людьми.
Другим важным клеточным процессом, связанным с митохондриями, является поддержание гомеостаза кальция, и исследования показали нарушение гомеостаза кальция и передачи сигналов при шизофрении. Все вышеупомянутые процессы, измененные при шизофрении, вовлечены в синаптическое ремоделирование, и их дисфункция может вызывать широкий спектр вредных воздействий и, следовательно, влиять на пластичность мозга.
Подход к фармакологически модели шизофрении в клеточной культуре заключается в лечении клеток МК-801, который действует на глутаматергическую систему. Обработка культивируемых нейронов, олигодендроцитов и астроцитов МК-801 способствовала значительному изменению уровня ферментов, связанных с гликолизом в трех типах клеток.
Некоторые факторы, связанные с метаболическим синдромом, включая ожирение, диабет и гипергликемию, связаны и с наличием депрессии; а также в литературе имеются сообщения об инсулинорезистентности у пациентов с большим депрессивным расстройством. Измерения ПЭТ у пациентов с большой депрессией выявили снижение как кровотока, так и метаболизма глюкозы в хвостатом ядре, передней поясной извилине и префронтальной коре во время тестов, которые проводились как в состоянии покоя, так и в стрессовых ситуациях. Однако, анализ орбитальной коры, медиального таламуса и миндалины показал усиление кровотока и метаболизма глюкозы.
Биполярное аффективное расстройство
Пациенты с биполярным аффективным расстройством имеют более высокую частоту метаболического синдрома по сравнению с населением в целом. Было отмечено, что частота метаболического синдрома варьировала от 17 до 67% у пациентов с биполярным аффективным расстройством. Этот синдром является фактором высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2 типа. Исследования показали, что больные биполярным аффективным расстройством более подвержены гипергликемии, сахарному диабету 2 типа и резистентности к инсулину, чем население в целом.
Протеомика и нейропсихиатрия
Митохондриальная дисфункция связана с депрессией и может объясняться недостатками как концентрации, так и активности белков, необходимых для правильного функционирования цепи переноса электронов. Согласно клиническим исследованиям, взрослые, а также дети, у которых диагностировано первичное заболевание OXPHOS, чаще страдают от тяжелой депрессии. Кроме того, у пациентов с большим депрессивным расстройством наблюдалось значительное снижение показателей продукции митохондриальной АТФ и соотношений митохондриальных ферментов.
Антидепрессанты, такие как циталопрам и венлафаксин, способствуют изменениям NADH-дегидрогеназы и цитохром с-оксидазы, что указывает на то, что эти комплексы с транспортной цепью электронов являются желательными лекарственными мишенями и потенциальными маркерами для MDD.
mTOR
Протеомный анализ мозолистого тела, самой большой структуры белого вещества в мозге человека, богатой глиальными клетками, показал, что некоторые белки были дифференцированно фосфорилированы. Среди них была мишень рапамицина (mTOR) млекопитающих, киназы, которая является компонентом пути mTORC1 и играет роль в регуляции синтеза белка, главным образом путем прямого и непрямого фосфорилирования, а также является важным регулятором внутриклеточных коммуникативных процессов в глиальных клетках. AMP-активированная протеинкиназа (AMPK) является клеточным сенсором энергии и сигнальным преобразователем, который регулируется широким спектром метаболических стрессов, и AMPK напрямую фосфорилирует множественные компоненты в пути mTORC1. Взаимосвязь между сигнальными путями mTOR и AMPK делает mTOR чувствительным даже к самому низкому истощению АТФ. Следовательно, наблюдение за изменениями профиля фосфорилирования в mTOR подчеркивает нарушение выработки энергии в глиальных клетках пациентов с шизофренией.
Липидомика и нейропсихиатрия
Несколько исследований показали влияние антидепрессантов, антипсихотиков и стабилизаторов настроения на активность PLA2. Сообщалось, что антипсихотический препарат клозапин повышает уровень AA и докозагексаеновой кислоте (DHA) эритроцитов у пациентов с шизофренией. Это может указывать на дополнительный механизм, который способствует терапевтическому действию клозапина. Было показано, что литий в терапевтических концентрациях сильно ингибирует активность PLA2. Тем не менее, важно попытаться оценить, является ли нарушение метаболизма мозга причиной или следствием возникновения психических расстройств. Фактически, большая депрессия была описана как начальный симптом митохондриальной болезни в большом размере выборки взрослых пациентов. Было показано, что митохондриальная функция и энергетический обмен играют важную роль в регулировании социального поведения. Кроме того, ограниченное производство энергии может нарушать адаптивную нейронную способность и вносить вклад в качестве одной из причин развития психопатологий, таких как шизофрения, биполярное расстройство и большая депрессия при стрессе.
Общая дисрегуляция энергетического метаболизма
Ферменты
Ферменты, такие как пероксиредоксины (1,2,5,6), глутатион-S-трансфераза и супероксиддисмутаза, участвуют в защите клеток от окислительного повреждения и, как было установлено, изменяются при психических расстройствах. В ситуациях, когда образование свободных радикалов превосходит способность антиоксидантной защиты клетки, окислительный стресс может вызвать прямые повреждения клеточных липидов, ДНК и белков, что влияет на нормальное функционирование клеток. Было высказано предположение, что окислительное повреждение головного мозга может в некоторой степени способствовать развитию этих расстройств, и ассоциирование соединений с антиоксидантными свойствами с существующим лечением может быть возможным подходом в дополнение к фармакологическому лечению шизофрении и биполярного аффективного расстройства.
Транскетолаза и 6-фосфоглюконолактоназа связаны с окислительно-восстановительным процессом и были изменены при шизофрении. Они являются ключевыми ферментами в пентозофосфатном пути (PPP), который синтезирует восстановленную форму никотинамидадениндинуклеотидфосфата (NADPH) и рибозо-5-фосфата. Изменения в уровнях NADPH и потенциальный дисбаланс в соотношении NADP + / NADPH были зарегистрированы у пациентов с шизофренией. Это свидетельство, наряду с более низкими уровнями пирувата, указывает на то, что гликолиз является ключевым путем в патогенетических процессах шизофрении. Кроме того, было обнаружено, что аконитаза, изоцитратдегидрогеназа, малатдегидрогеназа и оксоглутаратдегидрогеназа изменяются при шизофрении и связаны с циклом TCA. Это указывает на изменения в митохондриальных путях, которые согласуются с концепцией, что широкие митохондриальные процессы затрагиваются при этом психическом расстройстве.