Терапия эстрогенами что это

Средства заместительной гормонотерапии (часть II)

Препараты различают в зависимости от содержания компонентов на эстроген–гестагенные, эстроген–андрогенные, эстроген–антиандрогенные. Эстроген–гестагенные препараты, в свою очередь, подразделяются на монофазные, двухфазные и трехфазные.

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармацевтического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.

Часть II. Комбинированные гормональные эстрогенные препараты

МОНОФАЗНЫЕ ЭСТРОГЕН–ГЕСТАГЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Содержат одинаковое количество эстрогенов и гестагенов во всех таблетках, блистер (28 тб.) рассчитан 28 дней, в остальные дни цикла — перерыв.

К монофазным препаратам относятся:

Фемостон, Фемостон 1/10, Фемостон 1/5 Конти (тб., покр. обол. пленочной) – 1 мг эстрадиол + 5 мг дидрогестерон;

Клиогест, Паузогест — 2 мг эстрадиола гемигидрата + 1 мг норэтистерона ацетата в 1 тб.;

Анжелик — 1 мг эстрадиола гемигидрата + 2 мг дроспиренона в 1 тб.;

Климодиен — 2 мг эстрадиола валерата + 2 мг диеногеста в 1 тб.;

Индивина — 1 мг (2 мг) эстрадиола валерата + 25 мг (5 мг) медроксипрогестерона ацетата в 1 тб.

ДВУХФАЗНЫЕ ЭСТРОГЕН–ГЕСТАГЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Содержат разное количество таблеток двух цветов в блистере. В первую фазу таблетки содержат эстроген, а во вторую фазу помимо эстрогена добавлен гестагенный препарат.

К двухфазным эстроген-гестагеным препаратам относят:

Фемостон (блистер 28 тб.) — 1 мг (2 мг) 17β-эстрадиол (14 тб.) + 1 мг (2 мг) 17β-эстрадиол + 10 мг дидрогестерон (14 тб.);

Климонорм (блистер 21 тб.) — 2 мг эстрадиола валерата (9 тб.) + 0,15 мг левоноргестрела (12 тб.);

Дивина (блистер 21 тб.) — 2 мг эстрадиола валерата (11 тб.) + 10 мг медроксипрогестерон ацетат (10 тб.);

Цикло–Прогинова (блистер 21 тб.) — 1 мг (2 мг) эстрадиола валерата (9 тб.) + 1 мг (2 мг) эстрадиола валерата + 0,5 мг норгестрела (12 тб.).

ТРЕХФАЗНЫЕ ЭСТРОГЕН–ГЕСТАГЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Рассчитаны на три фазы менструального цикла, поэтому блистер в виде календарного диска или пластины содержит три разных по составу и цвету таблетки, в составе которых меняется количество эстрогена и во вторую серию таблеток добавлен гестаген.

Трисеквенс — 2 мг эстрадиола гемигидрата (12 тб.) + 1 мг норэтистерона ацетат (10 тб.) + 1 мг эстрадиола гемигидрата (6 тб.).

Обращаю внимание! Добавление гестагена в препараты ЗГТ особенно важно, т.к. они предотвращают развитие побочных эффектов, вызванных длительным применением эстрогенов, таких как гиперплазия эндометрия или рак эндометрия. Добавление гестагенного компонента позволяет усилить некоторые эффекты эстрадиола, в частности на сердечно-сосудистую и костную системы организма. От гестагенного компонента зависит переносимость препарата и частота побочных эффектов.

Используемые в настоящее время в ЗГТ гестагены помимо прогестагенного эффекта обладают эстрогенными и андрогенными свойствами – норэтистерона ацетат и тиболон; антиэстрогенными свойствами обладают прогестерон и дидрогестерон; антиандрогенными – медроксипрогестерона ацетат и диеногест.

Гестагены взаимодействуют с прогестероновыми рецепторами и оказывают специфические гестагенные эффекты. Наличие и выраженность того или иного эффекта при применении ЗГТ зависит от входящих в комбинированный препарат компонентов. Наиболее часто в качестве гестагена используют медроксипрогестерона ацетат, который входит в состав препаратов Дивина, Индивина.

Препараты Клиогест, Трисеквенс, Паузогест содержат синтетический гестаген — норэтистерона ацетат, который подобно прогестерону проникает в цитоплазму клетки, связывается с цитозольными рецепторами, образуя комплекс. Далее попадает в ядро и за счет прямого связывания с ядерными прогестиновыми рецепторами вызывает инициацию транскрипции и увеличение белкового синтеза. Служит для снижения повышенной стимуляции и пролиферации эндометрия, возникающих под воздействием эстрогена. При совместном применении с эстрадиолом влияет на липидный обмен, повышая концентрации антиатерогенных липопротеинов и снижая общий холестерин крови и триглицеридов. Применение норэтистерона ацетата обеспечивает предсказуемый контроль кровотечений у большинства женщин. Усиливает защитное действие эстрогенов на костную ткань, что сопровождается достоверным увеличением минерализации костей и ингибированием костной резорбции при его применении.

К препаратам, содержащим аналог природного прогестерона — дидрогестерон, относят Дюфастон и Фемостон, которые эффективны, начиная с ранних симптомов менопаузы. Они хорошо зарекомендовали себя при климактерических расстройствах в период менопаузы. Дюфастон не обладает эстрогенной активностью, его используют у женщин с расстройствами, обусловленными естественной или хирургической менопаузой, и показан во всех случаях недостаточности лютеиновой фазы.

Дроспиренон, входящий в состав противоклимактерического препарата Анжелик, является производным спиронолактона, калий-сберегающего диуретического средства, обладает гестагенным, антиадрогенным, антигонадотропным и антиминералокортикоидным действием. Препарат применяется при преждевременном истощении яичников, при климактерических расстройствах в постменопаузе и в целях профилактики постменопаузного остеопороза.

Диеногест — новый «гибридный» гестаген, входящий в состав препарата Климодиен, оказывает трансформирующее влияние на эндометрий, обладает умеренным антигонадотропным эффектом, антиандрогенной активностью и, что не менее важно, антипролиферативной активностью на раковые клетки молочной железы. Также оказывает минимальное влияние на метаболические процессы, т.к. имеет короткий период полувыведения и в организме не кумулирует.

При пероральном приеме имеет высокую биодоступность, не связывается с транспортными глобулинами крови и циркулирует в крови в виде свободной фракции, что позволяет применять препарат малыми дозами. Антигонадотропный эффект связан с заметным увеличением элиминации с мочой эстрогенов и уменьшением выведения гонадотропинов. Климодиен начинают применять не ранее чем через один год после наступления менопаузы, когда системная терапия вместе с эстрогенами приводит к уменьшению физиологической инволюции кожи при старении, оказывает протективное действие на сердечно-сосудистую систему, понижает уровень общего холестерина в крови, предупреждает потерю костной массы, улучшает настроение.

Климен относят к препаратам, содержащим эстроген–антиандроген (2 мг эстрадиола валерата (11 драже белого цвета) + 2 мг эстрадиола валерата + 1 мг ципротерона ацетата (10 драже розового цвета). Обладая антиандрогенной активностью, некоторые прогестины устраняют юношескую себорею, появление вторичных мужских половых признаков, умеренную вирилизацию (появление на лице волосяного пушка, усов и роста волос на подбородке). Ципротерона ацетат блокирует андрогенновые рецепторы в клетках-мишенях, уменьшает уровень андрогенов в крови, угнетает секрецию гипофизом гонадотропного гормона и тормозит овуляцию. Способствует исчезновению угревой сыпи, уменьшает повышенное салоотделение на волосистой части головы и коже лица, устраняет выпадение волос. Восполняет в организме женщины дефицит половых гормонов; устраняет симптоматику климактерических расстройств, гиперплазии эндометрия, понижает уровень холестерина ЛПНП в сыворотке крови. Его применяют для профилактики постменопаузного остеопороза; при эстрогенной недостаточности (овариоэктомия по поводу незлокачественных новообразований), нарушениях менструального цикла — первичная и вторичная аменорея и др.

Тиболон (в блистере 28 тб.) относится к препаратам, содержащим синтетические эстрогены, выпускается под ТН «Ледибон» и «Ливиал» и используется при климактерическом синдроме. 1 тб. содержит 2,5 мг тиболона. Препарат нивелирует климактерические изменения гипоталамо-гипофизарной системы, подавляет секрецию гонадотропинов ФСГ и ЛГ, а у фертильных женщин ингибирует овуляцию. Восстанавливает слизистую оболочку влагалища, предотвращает потерю костной массы, подавляет менопаузные расстройства, такие как приливы, повышенная потливость, головные боли, положительно влияет на либидо и настроение. Применяется для устранения симптомов менопаузы (естественной и после хирургических операций).

Важно! При применении данного препарата наблюдаются побочные эффекты: головная боль, головокружение, отек голеней, диспептические расстройства, влагалищное кровотечение, изменение показателей функции печени, себорейный дерматоз, усиление роста волос на лице, возможно снижение уровней общего и свободного тироксина и тироксинсвязывающего глобулина. Прием следует прекратить при появлении признаков тромбоэмболии, изменении лабораторных показателей функции печени, развитии холестатической желтухи.

Абсолютными противопоказаниями приема препаратов ЗГТ являются: геморрагический или ишемический инсульт, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, тяжелая форма гипертонии, тромбоэмболия, тромбофлебит, сахарный диабет, хронические заболевания печени и почек, новообразования половых органов и молочных желез (рак шейки и тела матки, миома матки, рак яичников, рак молочной железы), склонность к маточным кровотечениям и др. Курение повышает риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и снижает эффективность ЗГТ.

Источник

Вся правда о гормонозаместительной терапии

Беру на себя смелость описать преимущества и страхи перед назначением гормонозаместительной терапии (ГЗТ). Уверяю вас – будет интересно!

ГЗТ у женщин сложнее и многограннее, чем у мужчин. Если мужчине нужен для замещения только тестостерон, то женщине и эстрогены, и прогестерон, и тестостерон, а иногда и тироксин.

При ГЗТ используются меньшие дозы гормонов, чем в препаратах гормональной контрацепции. Препараты ГЗТ не обладают контрацептивными свойствами.

Все приведённые ниже материалы основаны на результатах крупномасштабного клинического исследования ГЗТ у женщин: Womens Health Initiative (WHI) и опубликованы в 2012 году в консенсусе по гормонозаместительноной терапии НИИ Акушерства и гинекологии им. В.И. Кулакова (Москва).

Итак, основные постулаты ГЗТ.

Противопоказания к ГЗТ:

Обследования перед назначением ЗГТ:

О препаратах, используемых в ГЗТ.

Этрогены накожные (гели):

Дивигель 0.5 и 1 гр 0.1%, Эстрожель

Комбинированные препараты Э/Г для циклической терапии: Фемостон 2/10, 1/10, Климинорм, Дивина, Трисеквенс

Комбинированные препараты Э/Г для непрерывного приёма: Фемостон 1/2.5 конти, Фемостон 1/5, Анжелик, Клмодиен, Индивина, Паузогест, Климара, Прогинова, Паузогест, Овестин

Тиболон

Гестагены: Дюфастон, Утрожестан

Андрогены: Андрогель, Омнадрен-250

К альтернативным методам лечения относятся

растительные препараты: фитоэстрогены и фитогормоны. Данные о долговременной безопасности и эффективности этой терапии не достаточны.

В некоторых случаях возможно единовременное сочетание гормональной ГЗТ и фитоэстрогенов. (например, при недостаточном купировании приливов одним видом ГЗТ).

Женщины, получающие ЗГT, должны не реже одного раза в год посещать врача. Первое посещение намечается через 3 месяца от начала ГЗТ. Необходимые обследования для мониторирования ГЗТ врач вам назначит, учитывая особенности вашего здоровья!

Важно! Обращение администрации сайта о вопросах в блоге:

Уважаемые читатели! Создавая этот блог, мы ставили себе цель дать людям информацию по эндокринным проблемам, методам диагностики и лечения. А также по сопутствующим вопросам: питанию, физической активности, образу жизни. Его основная функция – просветительская.

В рамках блога в ответах на вопросы мы не можем оказывать полноценные врачебные консультации, это связано и недостатком информации о пациенте и с затратами времени врача, для того чтобы изучить каждый случай. В блоге возможны только ответы общего плана. Но мы понимаем, что не везде есть возможность проконсультироваться с эндокринологом по месту жительства, иногда важно получить еще одно врачебное мнение. Для таких ситуаций, когда нужно более глубокое погружение, изучение медицинских документов, у нас в центре есть формат платных заочных консультаций по медицинской документации.

Как это сделать? В прейскуранте нашего центра есть заочная консультация по медицинской документации, стоимостью 1200 руб. Если эта сумма вас устраивает, вы можете прислать на адрес patient@mc21.ru сканы медицинских документов, видеозапись, подробное описание, все то, что сочтете нужным по своей проблеме и вопросы, на которые хотите получить ответы. Врач посмотрит, можно ли по представленной информации дать полноценное заключение и рекомендации. Если да, вышлем реквизиты, вы оплатите, врач пришлет заключение. Если по предоставленным документам нельзя дать ответ, который можно было бы рассматривать как консультацию врача, мы пришлем письмо о том, что в данном случае заочные рекомендации или выводы невозможны, и оплату брать, естественно, не будем.

С уважением, администрация Медицинского центра «XXI век»

Источник

Гипоэстрогенные состояния у женщин репродуктивного, пре- и менопаузального возрастов

Патогенетической терапией лечения ранневременных симптомов гипоэстрогении является заместительная гормональная терапия (ЗГТ). В случае противопоказаний к ЗГТ или отказа от нее, достаточно эффективны альтернативные фитопрепараты, которые в меньшей степени,

К гипоэстрогенным состояниям относятся изменения в организме женщин на фоне снижения или прекращения выработки эстрогенов яичниками.

В первую очередь возникает комплекс вегетативно-сосудистых, нейроэндокринных и нейропсихических симптомов (ранневременные расстройства). Затем появляются урогенитальные и сексуальные нарушения, изменения внешности (средневременные расстройства). В последнюю очередь наступают поздневременные обменные нарушения: остеопороз, ишемическая болезнь сердца, болезнь Альцгеймера [1].

Эти многочисленные симптомы гипоэстрогении связаны с наличием огромного количества рецепторов к эстрогенам в различных органах и системах женщины: половых органах, гипоталамусе и гипофизе, сердечно-сосудистой системе, уретре и мочевом пузыре, коже и волосах, толстом кишечнике, печени [2].

Вышеназванные изменения могут возникать не только естественно в климактерическом периоде, но и при воздействии на организм женщины других факторов: после хирургических операций (удаление или резекция яичников по поводу кист и апоплексии, ампутации матки); при истощении фолликулярного аппарата (синдром истощения яичников) [3, 4]; при извращенной реакции эстрогеновых рецепторов (синдром резистентных яичников); на фоне применения некоторых лекарственных препаратов, в частности агонистов рилизинг-гормонов (АГ-РГ); при лечении эстроген-зависимых заболеваний женской половой системы, а также в длинных протоколах стимуляции суперовуляции программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) при лечении бесплодия (требует add-back терапии для снятия нейровегетативных симптомов) [5, 6].

Гипоэстрогенные состояния, связанные с незначительным снижением продукции эстрогенов (при щадящей резекции яичников, каутеризации не поликистозных, а мультифолликулярных яичников и др.), имеют свои особые клинические проявления, чаще всего приводящие к нарушению репродуктивной функции (ановуляция, недостаточность лютеиновой фазы; сниженный овариальный резерв, приводящий к бедному ответу яичников в программах ЭКО) [7]. По нашим данным в программах ЭКО такие пациентки встречаются в 22,3% случаев.

Гипоэстрогения в климактерическом периоде может служить моделью для изучения классических клинических проявлений этого состояния, т. к. климактерий это естественный достаточно длительный биологический процесс перехода от периода репродукции к старости, в основе которого лежит постепенное угасание функции яичников и снижение продукции эстрогенов. Наиболее ярко проявляют себя ранневременные расстройства [1]. Комплекс симптомов ранневременных расстройств при определенной степени выраженности принято называть климактерическим синдромом (КС). По нашим данным, полученным совместно с И. В. Бесман [8], КС в перименопаузе встречается в 57,6% случаев, при этом в 65% — в осложненной форме (т. е. на фоне экстрагенитальной патологии). Осложненная форма КС обуславливает максимальную выраженность симптомов КС. В настоящее время ранневременные симптомы гипоэстрогении связывают с дезорганизацией функции лимбико- ретикулярного комплекса. С нарушением функции гипоталамуса связывают такие проявления ранневременных расстройств, как приливы, гипергидроз, сердцебиение, гипертензия. С нарушением функции лимбической системы связывают депрессию, нарушение сна, головные боли, снижение памяти. Все ранневременные нарушения снижают качество жизни женщины, но особенно это касается приливов и расстройств сна. Приливы могут беспокоить женщину 5–10–20 и более раз в сутки. Расстройства сна: удлинение периода засыпания, частое пробуждение ночью, поверхностный сон — не дают ощущения полноценного отдыха. Несомненно, все эти нарушения требуют дифференцированного подхода к лечению в зависимости от причины гипоэстрогении и возраста, в котором они наступают.

Безальтернативной патогенетической терапией ранневременных симптомов гипоэстрогении считается сегодня заместительная гормональная терапия (ЗГТ) [1, 6]. У женщин репродуктивного возраста после оперативного удаления или резекции яичников, с синдромами резистентных и истощенных яичников лечение можно начинать с комбинированных эстроген-гестагенных препаратов [1]. Это могут быть современные трехфазные препараты, например Клайра. У женщин после гистерэктомии терапия проводится с использованием натуральных эстрогенов с последующим добавлением гестагенов [6]. При плохой переносимости пероральных препаратов можно рекомендовать их в виде геля или пластыря для чрезкожного введения (Эстрожель, Дивигель, Климара) с периодическим назначением гестагенов вагинально (например, Утрожестан). Длительность ЗГТ определяется состоянием и самочувствием пациентки.

В климактерическом периоде при лечении ранневременных расстройств важно придерживаться позиции Международного общества по менопаузе (2007 г.):

Кроме того, должны учитываться современные принципы назначения ЗГТ:

Противопоказания к ЗГТ:

Интересен по своему составу препарат Менопейс Плюс, в который входят капсулы с витаминами и минералами (21 компонент), а также растительные таблетки, содержащие изофлавоны сои, лигнаны семян льна, шалфей и зеленый чай. Составляющие растительной таблетки превращаются в фитоэстрогены в кишечнике, благоприятно действуют на нервную систему, уменьшают приливы, являются источниками антиоксидантов. Цикл приема этого препарата по одной капсуле и одной растительной таблетке в день составляет 28 дней.

Мы, совместно с И. В. Бесман [9], имеем опыт применения альтернативных ЗГТ растительных средств, при лечении осложненной формы КС в случаях, когда ЗГТ было противопоказано. Наши исследования показали, что качество жизни этих пациенток, определяемое по специальной шкале, несколько хуже, чем у тех, кто принимал ЗГТ; но значительно лучше, чем у тех, кто не принимал вообще никаких препаратов. Кроме того, эти средства дают хороший эффект при купировании вазомоторных симптомов в длинных протоколах с АГ-РГ программ ЭКО.

Все вышесказанное еще раз подтверждает мнение специалистов о том, что дифференцированный подход к лечению ранневременных нарушений при гипоэстрогенных состояниях с применением ЗГТ различных режимов или альтернативных растительных средств дает хороший эффект и значительно улучшает качество жизни женщин.

Литература

ГБУЗ МО МОПЦ, Балашиха

Abstract. Pathogenetic therapy treatment of early symptoms of hypoestrogenism consists of hormone replacement therapy (HRT). In the case of contraindications to the HRT medication or refusal of a woman, alternative herbal medication is effective less than HRT, but however improves the quality of life.

Источник

Вагинальная атрофия: этиологические аспекты и современные подходы к терапии

Согласно прогнозам, к 2030 г. в мире число женщин в постменопаузе достигнет 1,2 млрд. Эстрогендефицитное состояние в период климактерия у 15–57% женщин приводит к развитию вагинальной атрофии. В обзоре приводятся последние данные, касающиеся вопросов пато

Постменопауза характеризуется эстрогендефицитным состоянием у женщин, обусловленным возрастным снижением, а затем и прекращением функции яичников [1]. Как известно, любые эпителиальные ткани реагируют на изменение окружающей их гормональной среды сходным образом, но ни одна из них не может сравниться с эпителием свода влагалища и шейки матки по скорости и отчетливости реакции на гормоны, в первую очередь на половые стероиды [2]. Таким образом, урогенитальный тракт особенно чувствителен к снижению уровня эстрогенов и около половины всех женщин в постменопаузе испытывают симптомы, связанные с урогенитальной атрофией (УГА), затрагивающие половую функцию и качество жизни [3]. В клинической картине урогенитальных расстройств в климактерическом периоде выделяют симптомы, связанные с атрофией влагалища (вагинальная атрофия (ВА)), и расстройства мочеиспускания (цистоуретральная атрофия). В отличие от вазомоторных симптомов, которые обычно проходят со временем, симптомы вагинальной атрофии, как правило, возникают в пременопаузе и прогрессируют в постменопаузальном периоде, приводя к функциональным и анатомическим изменениям [4]. У 15% женщин в пременопаузе и 40–57% женщин в постменопаузе отмечаются симптомы ВА [5], такие как сухость влагалища 27–55%, жжение и зуд 18%, диспареуния 33–41%, а также повышенная восприимчивость к инфекционным заболеваниям органов малого таза 6–8% [4], что значительно ухудшает состояние здоровья, негативно влияет на общее и сексуальное качество жизни [6]. У 41% женщин в возрасте 50–79 лет есть хотя бы один из симптомов ВА [10].

Стенки влагалища состоят из трех слоев: внутреннего слоя, который выстлан многослойным плоским эпителием; среднего мышечного и наружного соединительнотканного слоев (или волокнистого слоя). Атрофические процессы, захватывающие соединительнотканные и мышечные структуры влагалища, а также мышцы тазового дна, уретры, мочевого пузыря, особенно выражены в слизистой влагалища. Известно, что у женщин слизистая оболочка влагалища состоит из четырех основных слоев эпителиальных клеток: базальный слой; парабазальный слой (или митотически-активный); промежуточный гликогенсодержащий слой; поверхностный (слущивающийся) [11]. Эстрогеновые рецепторы располагаются в основном в базальном и парабазальном слоях влагалища и практически отсутствуют в промежуточном и поверхностном [10]. Дефицит эстрогенов блокирует митотическую активность базального и парабазального слоев эпителия влагалищной стенки, а следовательно, и пролиферацию влагалищного эпителия [12]. Следствием прекращения пролиферативных процессов во влагалищном эпителии является исчезновение гликогена — питательной среды для лактобактерий, таким образом из влагалищного биотопа полностью элиминируется его основной компонент — лактобациллы [3, 12].

Известно, что перекись-продуцирующие лактобациллы, преобладающие в микробиоцинозе влагалища у женщин репродуктивного возраста, играют ключевую роль в предотвращении появления заболеваний урогенитального тракта [10, 11]. Вследствие расщепления гликогена, который образуется в эпителии влагалища при условии наличия достаточного количества эстрогенов, образуется молочная кислота, обеспечивающая кислую среду влагалища (в пределах колебаний рН от 3,8 до 4,4). Подобный защитный механизм приводит к подавлению роста патогенных и условно-патогенных бактерий. В период постменопаузы слизистая оболочка влагалища утрачивает эти защитные свойства, истончается, легко травмируется с последующим инфицированием не только патогенными, но и условно-патогенными микроорганизмами.

Эстрогены являются главными регуляторами физиологических процессов во влагалище. Эстрогеновые рецепторы α присутствует во влагалище в пременопаузе и постменопаузе, в то время как эстрогеновые рецепторы β полностью отсутствуют или имеют низкую экспрессию в вагинальной стенке у женщин в постменопаузе. Наиболее высокая плотность эстрогеновых рецепторов наблюдается во влагалище и уменьшается по направлению от внутренних половых органов к коже. Плотность андрогеновых рецепторов, наоборот, низкая во влагалище и более высокая в области наружных половых органов. Рецепторы прогестерона встречаются только во влагалище и эпителии вульвовагинального перехода [10]. Поскольку в клетках стромы влагалища содержатся рецепторы к эстрогенам, то коллаген, входящий в состав соединительной ткани влагалищной стенки, является эстроген-чувствительной структурой, содержание которого уменьшается по мере прогрессирования эстрогенного дефицита. Так как рецепторы к эстрогенам располагаются не только в эпителии и строме влагалищной стенки, но и в эндотелии сосудов, в постменопаузе отмечается снижение кровообращения во влагалище до уровня различной степени ишемии. К тому же эстрогены являются вазоактивными гормонами, которые увеличивают приток крови, стимулируя высвобождение эндотелиальных медиаторов, таких как оксид азота, простагландины и фактор гиперполяризации эндотелия. Подобное прогрессирующее снижение кровотока в слизистой влагалища приводит к гиалинизации коллагеновых и фрагментации эластических волокон, увеличивая количество соединительной ткани [12].

Эстрогеновые рецепторы были также обнаружены на вегетативных и сенсорных нейронах во влагалище и вульве. В исследовании T. L. Griebling, Z. Liao, P. G. Smith было выявлено уменьшение плотности сенсорных ноцицептивных нейронов во влагалище на фоне лечения эстрогенами. Эта особенность может быть полезна в целях устранения дискомфорта, связанного с ВА, а именно в облегчении симптомов, таких как жжение, зуд и диспареуния, с которыми сталкиваются многие женщины в постменопаузе [5, 10].

Атрофия слизистой вульвы и влагалища характеризуется истончением эпителия, уменьшением вагинальной складчатости, побледнением, наличием петехиальных кровоизлияний, признаков воспаления. Также вследствие инволютивных изменений происходит потеря упругости тканей, подкожно-жировой клетчатки и выпадение лобковых волос, снижение секреторной активности бартолиниевых желез [3, 13, 14]. Как правило, врачи диагностируют атрофию вульвы и влагалища на основании сочетания клинических симптомов и визуального осмотра. Исследователи все чаще настаивают на более объективных и воспроизводимых способах диагностики, не исключая субъективные жалобы пациента [13]. Исторически сложилось, что для диагностики ВА необходимы два основных объективных способа диагностики и оценки эффективности лечения: рН влагалища, а также подсчет вагинального индекса созревания (ВИС, преобладание клеток базального и парабазального слоев) [12, 13]. Интересно, что степень атрофических изменений, измеряемая индексом созревания, не всегда коррелирует с симптомами [15]. В исследовании, проведенном среди 135 менопаузальных женщин-добровольцев, которые прошли оценку симптомов, а затем рейтинг «вагинального здоровья» (оценка цвета влагалища, выделений, целостности и толщины эпителия, рН) и измерение индекса созревания, исследователи обнаружили слабую корреляцию между физическими проявлениями и индексом созревания.

Гормональные изменения, происходящие в течение жизненного цикла, оказывают влияние на вагинальную флору начиная от момента рождения до периода постменопаузы. Снижение эстрогенов в перименопаузе и постменопаузе приводит к уменьшению количества лактобактерий и изменению флоры в целом. Согласно данным S. L. Hillier, R. J. Lau, при детальном анализе микрофлоры влагалища 73 женщин в постменопаузе, не принимавших гормональную терапию, в 49% случаев не было выявлено лактобацилл. А среди тех, у которых они обнаруживались, концентрация последних была в 10–100 раз меньше, чем у женщин в пременопаузе [15]. В постменопаузе наиболее распространенными микроорганизмами являлись ан­аэробные грамотрицательные палочки и грамположительные кокки.

Несмотря на вышесказанное, у некоторых женщин симптомы атрофии прогрессируют вскоре после наступления менопаузы, а у других они не возникают даже в более поздние годы. Среди факторов, которые могут увеличить риск развития урогенитальной атрофии, курение является одним из наиболее изученных. Курение оказывает прямое воздействие на плоскоклеточный эпителий влагалища, снижает биодоступность эстрогена и уменьшает перфузию крови. Другими гормональными факторами, которые, как правило, имеют значение, являются уровни различных андрогенов, таких как тестостерон и андростендион. Предполагают, что после менопаузы у женщин с более высоким уровнем андрогенов, которые поддерживают сексуальную активность, отмечено меньше изменений, связанных с атрофией [12]. Кроме того, ВА наблюдается чаще у женщин, которые никогда не рожали через естественные половые пути [16].

Принимая во внимание патогенез заболевания, терапия эстрогенами является золотым стандартом лечения. Все клинические рекомендации по лечению УГА сходятся во мнении, что наиболее распространенным и эффективным методом лечения является системная или локальная гормональная терапия эстрогенами в различных формах, так как она достаточно быстро улучшает индекс созревания и толщину слизистой оболочки влагалища, снижает рН влагалища и устраняет симптомы ВА [3, 11–13]. Для лечения УГА, сочетающейся с симптомами климактерия, используют системную гормональную терапию. В остальных случаях отдают предпочтение местному лечению, которое позволяет избежать большинства системных побочных эффектов [12, 13]. Исследования показали, что системная заместительная гормональная терапия устраняет симптомы ВА в 75% случаев, в то время как локальная терапия — в 80–90%.

Эстрогенсодержащие препараты для локального применения, представленные в форме крема, таблеток, пессариев/суппозиториев, вагинального кольца, могут содержать эстриол, конъюгированные эквинэстрогены, эстрадиол или эстрон. Из трех природных эстрогенов человеческого организма эстриол имеет самый короткий период полувыведения и наименьшую биологическую активность. В России имеется многолетний опыт локального применения эстриолсодержащих препаратов, обладающих выраженным кольпотропным эффектом. Учитывая слабое пролиферативное действие на эндометрий при использовании эстриола, дополнительное введение прогестагена не требуется. Многочисленные исследования показали, что ежедневное применение эстриола в дозе 0,5 мг оказывает заметный пролиферативный эффект на эпителий влагалища. Локальное применение эстриолсодержащих препаратов является безопасным и эффективным подходом к предотвращению и лечению ВА, не имеющим ограничений по возрастному аспекту и длительности лечения. В настоящее время в европейских странах отмечается тенденция к локальному использованию низких доз для эстрогенов эстриола и эстрадиола.

В 2006 г. в Кокрановском систематическом обзоре были проанализированы 19 клинических испытаний, в которых приняли участие 4162 женщины в постменопаузе, распределенные по группам, в зависимости от принимаемого вагинально препарата с эстрогенами, а конечной точкой в исследовании была оценка эффективности, безопасности и приемлемости терапии. Четырнадцать исследований сравнивали безопасность различных препаратов, семь акцентировали внимание на побочных эффектах и четыре на безопасности лечения и воздействии на эндометрий. Семь исследований включали плацебо-группы, и во всех показано улучшение состояния пациентов, принимающих гормональную терапию (табл.).

Результаты анализа показывают, что вагинальные таблетки с эстрадиолом более эффективны по сравнению с вагинальным кольцом и что оба варианта лечения превосходят плацебо в устранении диспареунии, сухости и зуда во влагалище. Вагинальный крем с конъюгированными лошадиными эстрогенами (КЛЭ) превосходит увлажняющие кремы в устранении сухости, повышении эластичности и объема кровотока во влагалище. Однако не было обнаружено никаких различий между тремя проанализированными препаратами терапии (крем с КЛЭ, таблетки с эстрадиолом и эстрадиол-рилизинг-кольцо) по отношению к количеству парабазальных клеток, кариопикнотическому индексу, индексу созревания и вагинальному индексу здоровья. К тому же также сообщаются данные об отсутствии значительных различий в толщине эндометрия, гиперплазии и количестве побочных эффектов между вагинальным кольцом, кремом или таблетками. Тем не менее, незначительный риск вагинальных кровотечений был описан во всех исследованиях, в которых применялись различные методы местной терапии эстрогенами, а также возможное увеличение риска развития кандидоза [16].

В результате метаанализа, проведенного Cardozo и соавт., показано, что вагинальный путь введения эстрогенов является эффективным методом лечения ВА. Комбинация местной и системной терапии позволяет достичь результатов в более сжатые сроки. Кроме того, низкие дозы местных эстрогенов: эстрадиола или эстриола так же эффективны, как и при системном введении. Было показано, что трансдермальный пластырь с ежедневной дозой в 14 мкг эстрадиола обладает аналогичным воздействием на рН влагалища и на индекс созревания, как и вагинальное кольцо с 7,5 мкг эстрадиола [17].

Положительный терапевтический эффект местной гормональной терапии был также отмечен в ситуациях, выходящих за рамки лечения ВА, а именно таких, как снижение риска рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей и развития гиперактивного мочевого пузыря. С учетом вышеизложенного, эстрадиол-рилизинг-кольцо было одобрено в качестве лечения дизурии и ургентного недержания мочи. В то время как системная гормональная терапия, наоборот, увеличивает процент возникновения стрессового недержания мочи и почечных камней [10].

Таким образом, местная терапия имеет ряд преимуществ по сравнения с системным введением препаратов. Она позволяет избежать первичный метаболизм в печени, минимально воздействует на эндометрий, имеет низкую гормональную нагрузку, минимальные побочные эффекты, не требует добавления прогестагенов, оказывает в основном локальный эффект.

С практической точки зрения и в связи с аналогичной эффективностью и безопасностью всех местных препаратов с эстрогенами, пациентка должна иметь возможность выбрать препарат, который она считает наиболее подходящим для нее. Она должна быть проинформирована о том, что эффект достигается после одного-трех месяцев лечения. Дополнительное назначение прогестагенов не является обязательным при использовании локальных форм эстрогенов [18]. В обзоре за 2009 г., посвященном местной гормональной терапии, говорится, что ни в одном исследовании не наблюдали пролиферацию эндометрия после 6–24 месяцев использования эстрогенов, так что литература, таким образом, дает уверенность относительно безопасности малых доз вагинальных препаратов с эстрогенами и не поддерживает одновременное применение системных прогестагенов для защиты эндометрия [13].

Помимо перечисленных выше методов лечения ВА на сегодняшний момент существуют такие, как терапия с использованием дегидроэпиандростерона, селективных тканевых эстрогеновых комплексов, селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов и негормональные методы лечения, а также комбинированные препараты, содержащие ультранизкодозированный эстриол и лактобактерии.

В работе U. Jaisamrarn и соавт. впервые оценивалась эффективность и переносимость ультранизких доз эстриола (0,03 мг) в сочетании с жизнеспособными Lactobacillus acidophilus в краткосрочной и долгосрочной перспективе лечения симптомов ВА. Было выявлено, что комбинация эстриола и лактобактерий в течение 12 недель была достаточна для достижения статистически и клинически значимых результатов, включающих улучшение объективных параметров (ВИС, рН, доля латобактерий в микрофлоре влагалища), а также качество жизни женщин [19].

Среди селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (SERM) оспемифен является наиболее современным лекарственным средством. В 12-недельном трехфазном рандомизированном исследовании с участием 826 женщин в постменопаузе изучали эффективность данного препарата в дозе 30 мг, 60 мг по сравнению с плацебо. К 4-й и 12-й неделям оспемифен в указанных ранее дозах показал статистически значимое увеличение количества поверхностных клеток, снижение парабазальных клеток и рН во влагалище по сравнению с плацебо. Сухость влагалища значительно снизилась как в группах с 30 мг и 60 мг по сравнению с плацебо к 12-й неделе, в то время как диспареуния уменьшилась только в группе, получавшей препарат в дозе 60 мг. В ходе исследования было выявлено, что побочный эффект препарата, проявляющийся в виде приливов, наблюдался у 9,6%, 8,3% и 3,4% участников в группах, получавших оспемифен в дозе 30 мг, 60 мг и плацебо соответственно. Толщина эндометрия от исходного уровня к 12-й неделе в среднем изменилась на 0,42 мм, 0,72 мм и 0,02 мм у участниц выше представленных групп соответственно [21].

Комбинация конъюгированных эстрогенов и базедоксифена — селективного модулятора эстрогеновых рецепторов, известная как тканевой селективный эстрогенный комплекс (TSEC), изучалась в исследовании 3-й фазы, где 601 женщина была распределена по группам в зависимости от ежедневной получаемой терапии: 20 мг базедоксифена плюс конъюгированные эстрогены 0,45 мг (BZA/CE), или базедоксифен 20 мг плюс 0,625 мг конъюгированные эстрогены, или 20 мг базедоксифена и плацебо. В ходе исследования было выявлено увеличение доли поверхностных клеток и уменьшение доли парабазальных от исходного уровня к 12-й неделе в большей степени в группе BZA/CE по сравнению с плацебо и только BZA. РН влагалища существенно не изменился по сравнению с исходным к окончанию исследования в группе BZA или плацебо, но значительно уменьшились в обеих группах BZA/CE. Тем не менее, снижение рН влагалища было значимо ниже в группе BZA/CE 20 мг/0,625 мг, чем в плацебо-группе. Самые «назойливые» симптомы значительно уменьшились к 12-й неделе по сравнению с плацебо в группе BZA/СЕ 20 мг/0,625 мг, но не в группе BZA/СЕ 20 мг/0,45 мг. Не отмечено каких-либо существенных различий в побочных эффектах или случаях прекращения участия в исследовании между группами. Однако была отмечена более высокая заболеваемость вагинитами в группах лечения (BZA/CE) по сравнению с плацебо [22]. Таким образом TSEC, а именно базедоксифен в сочетании с конъюгированными эстрогенами представляет собой альтернативу терапии прогестинами для защиты эндометрия от стимуляции эстрогенами, при сохранении благоприятного воздействия эстрогенов на симптомы, связанные с менопаузой.

Несмотря на перечисленные методы лечения ВА, не стоит забывать о профилактике заболевания. Сохранение регулярной половой жизни рекомендуется, в общем, всем женщинам и, в частности, женщинам в менопаузе. Это связано с тем, что половой акт улучшает циркуляцию крови во влагалище, и семенная жидкость также содержит половые стероиды, простагландины и незаменимые жирные кислоты, которые способствуют сохранению вагинальной ткани [12].

Хотя официальная распространенность атрофии влагалища меняется в зависимости от численности и индивидуальных особенностей изучаемого населения, все большее число женщин страдают от этого состояния по мере старения населения. Одно из исследований, проведенное зарубежными коллегами, показало, что более 60% женщин испытывают симптомы ВА спустя 4 года после наступления постменопаузы. При этом всего лишь 4% женщин в возрасте 55–65 лет связывают вышеуказанные жалобы с атрофией влагалища, 37% знают, что это симптомы обратимы, и 75% женщин считают, что симптомы ВА негативно влияют на их жизнь. Учитывая деликатный характер этих симптомов, пациентки не решаются обратиться за медицинской помощью и, следовательно, страдают от прогрессирующих симптомов [10, 23]. Лишь 25% женщин с симптомами вагинальной атрофии обращаются за медицинской помощью. ВА является хроническим и прогрессирующим состоянием [10]. Значительное число женщин с симптомами ВА даже не представляют, что существует возможность эффективного лечения. Своевременное информирование пациентов о причинах возникновения вышеуказанных симптомов и возможностях их устранения может позволить в короткие сроки улучшить состояние женщин, возвратить им интерес к жизни и ее качество. Таким образом, проблема сохранения здоровья и профилактики заболеваний, обусловленных старением, приобрела в последние годы особое значение. В связи с ее актуальностью в настоящее время проводится разработка и внедрение новых лекарственных препаратов для лечения ВА, что позволит индивидуализировать подход к лечению пациентов.

Литература

ФГБУ НЦ АГиП им. В. И. Кулакова МЗ РФ, Москва

Abstract. According to forecasts to 2030 there will be 1,2 bln women in postmenopause. The state of oestrogen deficit in climacterical period cause vaginal atrophy with 15–57% of women. The latest data on the problem of pathogenesis, clinical manifestations and therapy of this state are provided in review.

Источник